Om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige antitumoractiviteit van STR-P004 te evalueren

Inclusiecriteria:

Patiënten met recidiverende/refractaire CD19-positieve B-cel acute lymfatische leukemie die momenteel slechte prognose behandelingsopties hebben:

1. Patiënten ondertekenen vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsverklaring;
2. Leeftijd tussen 18 en 65 jaar, ongeacht geslacht;

3. Gediagnosticeerd met B-cel acute lymfatische leukemie en voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

   • (1) Recidief: Recidief binnen 12 maanden na eerste remissie na standaardbehandeling;

   • (2) Refractair:

     1. Geen remissie na ≥6 weken inductietherapie of twee kuren inductietherapie;
     2. Recidief na ≥2 complete remissies (CR) of CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi);
     3. Eerste recidief na chemotherapie, met geen remissie na ten minste één salvage-therapie;
   • d) Recidief na autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
4. Binnen 3 maanden voor screening tonen beenmerg- of perifeer bloedonderzoek leukemiecellen aan die CD19 tot expressie brengen;
5. Voor Ph+ ALL-patiënten, behandelingsfalen met ten minste twee tyrosinekinaseremmers (TKI's) (inclusief ten minste één tweede generatie TKI) of intolerantie voor TKI-therapie; als de patiënt een T315I-mutatie heeft, is TKI salvage-therapie niet vereist;
6. Tijdens screening is het percentage beenmergblasten en onrijpe lymfocyten ≥5%;
7. Hemoglobine ≥60 g/L, bloedplaatjes ≥30 × 10^9/L;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0-1;

9. Voldoende orgaanfunctie, voldoen aan de volgende criteria:

   • Aspartaataminotransferase (AST) ≤3 × bovengrens normaal (BGN);
   • Alanineaminotransferase (ALT) ≤3 × BGN;
   • Totaal serum bilirubine ≤2 × BGN, tenzij gecombineerd met het syndroom van Gilbert; patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden geïncludeerd als totaal serum bilirubine ≤3,0 × BGN en direct bilirubine ≤1,5 × BGN;
   • Serum creatinine ≤2,0 × BGN of creatinineklaring ≥60 mL/min (Cockcroft en Gault formule);
   • Minimale longreserve: gedefinieerd als ≤ graad 1 dyspnoe en zuurstofsaturatie >91% zonder zuurstofsuppletie;
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 × BGN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × BGN;
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloed/urine zwangerschapstest hebben tijdens screening en binnen 3 dagen voor dosering. Elke patiënt met reproductief potentieel moet akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende de hele studie en gedurende ten minste 2 jaar na de laatste dosis van de studiebehandeling. Volgens het oordeel van de onderzoeker worden patiënten geacht reproductief potentieel te hebben als ze biologisch in staat zijn kinderen te krijgen en normale seksuele activiteit hebben. Vrouwelijke patiënten zonder reproductief potentieel (d.w.z. voldoen aan ten minste één van de volgende criteria): hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubaligatie, medisch bevestigd ovarieel falen, of medisch bevestigde menopauze (≥12 opeenvolgende maanden amenorroe).

Exclusiecriteria:

Patiënten die voldoen aan een van de volgende criteria kunnen niet worden ingesloten:

1. Actieve centrale zenuwstelsel (CZS) leukemie (patiënten met CZS-ziektesymptomen moeten een lumbaalpunctie ondergaan om CZS leukemie uit te sluiten);
2. Geïsoleerde extramedullaire recidief;
3. Eerdere CAR-T-therapie of andere genetisch gemodificeerde celtherapie binnen 6 maanden voor screening;
4. Chemotherapie binnen 2 weken voor dosering, behalve voor het volgende:

1.

• Pre-behandeling chemotherapie zoals gespecificeerd in het protocol;
• TKI en hydroxyureum moeten 72 uur voor celinfusie worden gestaakt;
• 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat (standaard dosis), cytarabine (standaard dosis), vincristine en asparaginase moeten 1 week voor celinfusie worden gestaakt;
• Intrathecale chemotherapie voor CZS leukemie profylaxe moet 1 week voor celinfusie worden gestaakt; 2. Systemische corticosteroidtherapie gestaakt voor minder dan 72 uur voor dosering, behalve voor fysiologische vervangingsdosissen (bijv. prednison <10 mg/dag of equivalent); 3. Acute graft-versus-host ziekte (GVHD) binnen 4 weken voor screening of matige tot ernstige chronische GVHD; systemische medicatie voor GVHD binnen 4 weken voor dosering; 4. Actieve systemische auto-immuunziekte onder behandeling; 5. Een van de volgende:
• Hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B e-antigeen (HBeAg) positief;
• Hepatitis B e-antilichaam (HBe-Ab) positief met HBV-DNA kopieaantal boven de ondergrens van kwantificering;
• Hepatitis C antilichaam (HCV-Ab) positief;
• Anti-Treponema pallidum antilichaam (TP-Ab) positief;
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief;
• EBV-DNA of CMV-DNA kopieaantal boven de ondergrens van kwantificering; 6. Geschiedenis of aanwezigheid van andere maligniteiten binnen 5 jaar voor screening, behalve voor die met laag risico op recidief zoals beoordeeld door de onderzoeker na curatieve behandeling en follow-up van meer dan 5 jaar; 7. Een van de volgende cardiale aandoeningen:
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≤45% (ECHO);
• New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
• Ernstige aritmie die behandeling vereist of klinisch significante geleidingsafwijkingen op ECG, inclusief QTc-interval ≥480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Ongereguleerde hypertensie (systolische druk ≥140 mmHg en/of diastolische druk ≥90 mmHg) of pulmonale hypertensie ondanks standaardbehandeling;
• Onstabiele angina;
• Myocardinfarct of coronaire bypass graft/stent chirurgie binnen 6 maanden voor dosering;
• Klinisch significante klepziekte;
• Andere cardiale aandoeningen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor inclusie; 8. Klinisch significante pleuravocht bij screening; 9. Geschiedenis van epilepsie, cerebrale ischemie/bloeding, cerebellair ziekte, of andere actieve CZS-ziekten; 10. Geschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voor screening; 11. Bekende geschiedenis van overgevoeligheid voor enig onderdeel van het studiegeneesmiddel; 12. Levende vaccinatie binnen 6 weken voor screening; 13. Actieve infectie bij screening; 14. Verwachte levensduur minder dan 3 maanden; 15. Deelname aan een andere interventionele klinische studie binnen 3 maanden voor screening met onderzoekende geneesmiddelen die nog niet op de markt zijn, of binnen 5 halfwaardetijden voor geregistreerde geneesmiddelen; of voornemen om deel te nemen aan een andere klinische studie of antitumortherapie buiten het protocol te ontvangen tijdens de studie; 16. Andere omstandigheden die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname.