Para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Atividade Antitumoral Preliminar do STR-P004

Critérios de Inclusão:

Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda de células B CD19-positiva recidivante/refratária que atualmente têm opções de tratamento com prognóstico desfavorável:

1. Os doentes assinam voluntariamente o formulário de consentimento informado;
2. Idade entre 18 e 65 anos, independentemente do género;

3. Diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B e cumprindo qualquer uma das seguintes condições:

   • (1) Recidiva: Recidiva dentro de 12 meses após a primeira remissão seguindo tratamento padrão;

   • (2) Refratária:

     1. Sem remissão após ≥6 semanas de terapia de indução ou dois ciclos de terapia de indução;
     2. Recidiva após ≥2 remissões completas (RC) ou RC com recuperação hematológica incompleta (RCi);
     3. Primeira recidiva após quimioterapia, sem remissão após pelo menos uma terapia de salvamento;
   • d) Recidiva após transplante autólogo ou alogénico de células estaminais hematopoiéticas;
4. Dentro de 3 meses antes do rastreio, testes de medula óssea ou sangue periférico mostram células leucémicas a expressar CD19;
5. Para doentes com LLA Ph+, falha de tratamento com pelo menos dois inibidores da tirosina quinase (ITK) (incluindo pelo menos um ITK de segunda geração) ou intolerância à terapia com ITK; se o doente tiver uma mutação T315I, a terapia de salvamento com ITK não é necessária;
6. Durante o rastreio, a proporção de blastos na medula óssea e linfócitos imaturos é ≥5%;
7. Hemoglobina ≥60 g/L, plaquetas ≥30 × 10^9/L;
8. Pontuação de estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;

9. Função orgânica adequada, cumprindo os seguintes critérios:

   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × limite superior do normal (LSN);
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN;
   • Bilirrubina sérica total ≤2 × LSN, exceto se combinada com síndrome de Gilbert; doentes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se a bilirrubina sérica total ≤3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤1,5 × LSN;
   • Creatinina sérica ≤2,0 × LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault);
   • Reserva pulmonar mínima: definida como dispneia ≤ grau 1 e saturação de oxigénio >91% sem suplementação de oxigénio;
   • Rácio normalizado internacional (RNI) ≤1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 × LSN;
10. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez no sangue/urina negativo durante o rastreio e dentro de 3 dias antes da administração. Qualquer doente com potencial reprodutivo deve concordar em usar contraceção eficaz durante todo o estudo e durante pelo menos 2 anos após a última dose do tratamento do estudo. Conforme julgado pelo investigador, os doentes são considerados com potencial reprodutivo se forem biologicamente capazes de ter filhos e tiverem atividade sexual normal. Doentes do sexo feminino sem potencial reprodutivo (ou seja, cumprindo pelo menos um dos seguintes critérios): histerectomia, ooforectomia bilateral, ligadura tubária bilateral, falência ovárica confirmada medicamente ou menopausa confirmada medicamente (≥12 meses consecutivos de amenorreia).

Critérios de Exclusão:

Indivíduos que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos:

1. Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) (doentes com sintomas de doença do SNC devem realizar punção lombar para excluir leucemia do SNC);
2. Recidiva extramedular isolada;
3. Terapia prévia com CAR-T ou outra terapia celular geneticamente modificada dentro de 6 meses antes do rastreio;
4. Quimioterapia dentro de 2 semanas antes da administração, exceto para o seguinte:

1.

• Quimioterapia pré-tratamento conforme especificado no protocolo;
• ITK e hidroxiureia devem ser descontinuados 72 horas antes da infusão celular;
• 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (dose padrão), citarabina (dose padrão), vincristina e asparaginase devem ser descontinuados 1 semana antes da infusão celular;
• Quimioterapia intratecal para profilaxia de leucemia do SNC deve ser descontinuada 1 semana antes da infusão celular; 2. Terapia sistémica com corticosteroides descontinuada há menos de 72 horas antes da administração, exceto para doses de reposição fisiológica (por exemplo, prednisona <10 mg/dia ou equivalente); 3. Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda dentro de 4 semanas antes do rastreio ou DECH crónica moderada a grave; medicação sistémica para DECH dentro de 4 semanas antes da administração; 4. Doença autoimune sistémica ativa sob tratamento; 5. Qualquer um dos seguintes:
• Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antigénio e da hepatite B (HBeAg) positivo;
• Anticorpo e da hepatite B (HBe-Ab) positivo com número de cópias de ADN do VHB acima do limite inferior de quantificação;
• Anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo;
• Anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo;
• Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo;
• Número de cópias de ADN do VEB ou CMV acima do limite inferior de quantificação; 6. História ou presença de outras neoplasias malignas dentro de 5 anos antes do rastreio, exceto para aquelas com baixo risco de recidiva conforme julgado pelo investigador após tratamento curativo e seguimento por mais de 5 anos; 7. Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45% (ECO);
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
• Arritmia grave necessitando de tratamento ou anormalidades de condução clinicamente significativas no ECG, incluindo intervalo QTc ≤480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão diastólica ≥90 mmHg) ou hipertensão pulmonar apesar do tratamento padrão;
• Angina instável;
• Enfarte do miocárdio ou cirurgia de bypass/enxerto coronário/stent dentro de 6 meses antes da administração;
• Doença valvular clinicamente significativa;
• Outras doenças cardíacas consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador; 8. Derrame pleural clinicamente significativo no rastreio; 9. História de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, doença cerebelar ou outras doenças ativas do SNC; 10. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do rastreio; 11. História conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente do fármaco do estudo; 12. Vacinação com vacina viva dentro de 6 semanas antes do rastreio; 13. Infeção ativa no rastreio; 14. Expectativa de vida inferior a 3 meses; 15. Participação noutro estudo clínico intervencionista dentro de 3 meses antes do rastreio envolvendo fármacos investigacionais ainda não comercializados, ou dentro de 5 meias-vidas para fármacos comercializados; ou intenção de participar noutro ensaio clínico ou receber terapia antitumoral fora do protocolo durante o estudo; 16. Outras condições consideradas inadequadas para participação pelo investigador.