Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej aktywności przeciwnowotworowej preparatu STR-P004

Kryteria włączenia:

Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie białaczką limfoblastyczną B-komórkową CD19-dodatnią, którzy obecnie mają ograniczone opcje leczenia o niekorzystnym rokowaniu:

1. Pacjenci dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody;
2. Wiek między 18 a 65 lat, niezależnie od płci;

3. Zdiagnozowana białaczka limfoblastyczna B-komórkowa spełniająca którekolwiek z poniższych warunków:

   • (1) Nawrót: Nawrót w ciągu 12 miesięcy po pierwszej remisji po standardowym leczeniu;

   • (2) Oporność na leczenie:

     1. Brak remisji po ≥6 tygodniach terapii indukcyjnej lub dwóch cyklach terapii indukcyjnej;
     2. Nawrót po ≥2 całkowitych remisjach (CR) lub CR z niepełną odnową hematologiczną (CRi);
     3. Pierwszy nawrót po chemioterapii, bez remisji po co najmniej jednej terapii ratunkowej;
   • d) Nawrót po autologicznym lub allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych;
4. W ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, badania szpiku kostnego lub krwi obwodowej wykazują komórki białaczkowe eksprymujące CD19;
5. Dla pacjentów z Ph+ ALL, niepowodzenie leczenia co najmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) (w tym co najmniej jednym TKI drugiej generacji) lub nietolerancja terapii TKI; jeśli pacjent ma mutację T315I, terapia ratunkowa TKI nie jest wymagana;
6. Podczas badania przesiewowego, odsetek blastów szpikowych i niedojrzałych limfocytów wynosi ≥5%;
7. Hemoglobina ≥60 g/L, płytki krwi ≥30 × 10^9/L;
8. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-1;

9. Prawidłowa funkcja narządów, spełniająca następujące kryteria:

   • Asparaginianowa transaminaza (AST) ≤3 × górna granica normy (ULN);
   • Alaninowa transaminaza (ALT) ≤3 × ULN;
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤2 × ULN, chyba że w połączeniu z zespołem Gilberta; pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli całkowita bilirubina w surowicy ≤3,0 × ULN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5 × ULN;
   • Kreatynina w surowicy ≤2,0 × ULN lub klirens kreatyniny ≥60 mL/min (wzór Cockcrofta i Gaulta);
   • Minimalna rezerwa oddechowa: zdefiniowana jako ≤1 stopień duszności i saturacja tlenu >91% bez suplementacji tlenu;
   • Miarodajny współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × ULN i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN;
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi/moczu podczas badania przesiewowego i w ciągu 3 dni przed podaniem dawki. Każdy pacjent z potencjałem rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 2 lata po ostatniej dawce leku badawczego. Według oceny badacza, pacjenci są uznawani za mających potencjał rozrodczy, jeśli są biologicznie zdolni do posiadania dzieci i prowadzą normalną aktywność seksualną. Pacjentki bez potencjału rozrodczego (tzn. spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów): histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronna podwiązanie jajowodów, potwierdzone medycznie wygaśnięcie funkcji jajników lub potwierdzona medycznie menopauza (≥12 kolejnych miesięcy braku miesiączki).

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą zostać włączeni:

1. Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pacjenci z objawami choroby OUN muszą przejść nakłucie lędźwiowe w celu wykluczenia białaczki OUN);
2. Izolowany nawrót pozaszpikowy;
3. Wcześniejsza terapia CAR-T lub inna terapia genetycznie modyfikowanymi komórkami w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
4. Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki, z wyjątkiem następujących:

1.

• Chemioterapia przedlecznicza zgodnie z protokołem;
• TKI i hydroksymocznik muszą zostać odstawione 72 godziny przed infuzją komórek;
• 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat (standardowa dawka), cyklina arabinozydowa (standardowa dawka), winkrystyna i asparaginaza muszą zostać odstawione 1 tydzień przed infuzją komórek;
• Chemioterapia dokanałowa w celu profilaktyki białaczki OUN musi zostać odstawiona 1 tydzień przed infuzją komórek; 2. Systemowa terapia kortykosteroidami odstawiona na mniej niż 72 godziny przed podaniem dawki, z wyjątkiem dawek zastępczych fizjologicznych (np. prednizon <10 mg/dzień lub ekwiwalent); 3. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub umiarkowana do ciężkiej przewlekła GVHD; leczenie systemowe GVHD w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; 4. Aktywna układowa choroba autoimmunologiczna poddawana leczeniu; 5. Którekolwiek z poniższych:
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatni antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg);
• Dodatnie przeciwciało anty-HBe (HBe-Ab) z liczbą kopii HBV-DNA powyżej dolnej granicy oznaczalności;
• Dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab);
• Dodatnie przeciwciało przeciwko krętkowi bladego (TP-Ab);
• Dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
• Liczba kopii EBV-DNA lub CMV-DNA powyżej dolnej granicy oznaczalności; 6. Wywiad lub obecność innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem tych o niskim ryzyku nawrotu według oceny badacza po leczeniu radykalnym i obserwacji dłuższej niż 5 lat; 7. Którekolwiek z poniższych schorzeń sercowych:
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤45% (ECHO);
• Niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA);
• Ciężka arytmia wymagająca leczenia lub klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia w EKG, w tym odstęp QTc ≥480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥90 mmHg) lub nadciśnienie płucne pomimo standardowego leczenia;
• Niestabilna dławica piersiowa;
• Zawał mięśnia sercowego lub operacja pomostowania/tętnic wieńcowych z wszczepieniem stentu w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki;
• Klinicznie istotna choroba zastawkowa;
• Inne choroby serca uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia; 8. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy w badaniu przesiewowym; 9. Wywiad padaczki, niedokrwienia/krwiaka mózgu, choroby móżdżku lub innych aktywnych chorób OUN; 10. Wywiad zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; 11. Znany wywiad nadwrażliwości na jakikolwiek składnik leku badawczego; 12. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; 13. Aktywna infekcja w badaniu przesiewowym; 14. Oczekiwana długość życia krótsza niż 3 miesiące; 15. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym obejmującym leki badawcze jeszcze nie dopuszczone do obrotu, lub w ciągu 5 okresów półtrwania dla leków dopuszczonych do obrotu; lub zamiar uczestnictwa w innym badaniu klinicznym lub otrzymywania terapii przeciwnowotworowej poza protokołem podczas badania; 16. Inne stany uznane przez badacza za nieodpowiednie do uczestnictwa.