Vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost a předběžnou protinádorovou aktivitu přípravku STR-P004

Kritéria pro zařazení:

Pacienti s relabující/refrakterní CD19-pozitivní B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukemií, kteří mají v současné době omezené možnosti léčby s nepříznivou prognózou:

1. Pacienti dobrovolně podepíší informovaný souhlas;
2. Věk mezi 18 a 65 lety, bez ohledu na pohlaví;

3. Diagnostikována B-buněčná akutní lymfoblastická leukemie a splňuje některou z následujících podmínek:

   • (1) Relaps: Relaps do 12 měsíců po první remisi po standardní léčbě;

   • (2) Refrakterní:

     1. Žádná remise po ≥6 týdnech indukční terapie nebo dvou cyklech indukční terapie;
     2. Relaps po ≥2 úplných remisích (CR) nebo CR s neúplnou hematologickou obnovou (CRi);
     3. První relaps po chemoterapii, bez remise po alespoň jedné záchranné terapii;
   • d) Relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk;
4. Do 3 měsíců před screeningem ukazují testy kostní dřeně nebo periferní krve leukemické buňky exprimující CD19;
5. U pacientů s Ph+ ALL selhání léčby alespoň dvěma inhibitory tyrozinkinázy (TKI) (včetně alespoň jednoho TKI druhé generace) nebo intolerance k TKI terapii; pokud má pacient mutaci T315I, není vyžadována záchranná terapie TKI;
6. Během screeningu je podíl blastů a nezralých lymfocytů v kostní dřeni ≥5 %;
7. Hemoglobin ≥60 g/L, trombocyty ≥30 × 10^9/L;
8. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1;

9. Dostatečná funkce orgánů, splňující následující kritéria:

   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × horní hranice normálu (ULN);
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN;
   • Celkový sérový bilirubin ≤2 × ULN, pokud není kombinován s Gilbertovým syndromem; pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud celkový sérový bilirubin ≤3,0 × ULN a přímý bilirubin ≤1,5 × ULN;
   • Sérový kreatinin ≤2,0 × ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min (vzorec Cockcroft a Gault);
   • Minimální plicní rezerva: definována jako ≤1. stupeň dušnosti a saturace kyslíkem >91 % bez dodávání kyslíku;
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × ULN;
10. Ženy v reprodukčním věku musí mít během screeningu a do 3 dnů před podáním dávky negativní těhotenský test z krve/moči. Každý pacient s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 2 roky po poslední dávce studijní léčby. Dle posouzení vyšetřovatele jsou pacienti považováni za osoby s reprodukčním potenciálem, pokud jsou biologicky schopni mít děti a mají normální sexuální aktivitu. Pacientky bez reprodukčního potenciálu (tj. splňující alespoň jedno z následujících kritérií): hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, lékařsky potvrzené selhání vaječníků nebo lékařsky potvrzená menopauza (≥12 po sobě jdoucích měsíců amenorey).

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující některé z následujících kritérií nemohou být zařazeni:

1. Aktivní leukemie centrálního nervového systému (CNS) (pacienti s příznaky onemocnění CNS musí podstoupit lumbální punkci k vyloučení leukemie CNS);
2. Izolovaný extramedulární relaps;
3. Předchozí CAR-T terapie nebo jiná geneticky modifikovaná buněčná terapie do 6 měsíců před screeningem;
4. Chemoterapie do 2 týdnů před podáním dávky, s výjimkou následujícího:

1.

• Předléčební chemoterapie specifikovaná v protokolu;
• TKI a hydroxyurea musí být vysazeny 72 hodin před infuzí buněk;
• 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát (standardní dávka), cytarabin (standardní dávka), vinkristin a asparagináza musí být vysazeny 1 týden před infuzí buněk;
• Intratekální chemoterapie k profylaxi leukemie CNS musí být vysazena 1 týden před infuzí buněk; 2. Systémová kortikosteroidní terapie vysazena na méně než 72 hodin před podáním dávky, s výjimkou fyziologických substitučních dávek (např. prednizon <10 mg/den nebo ekvivalent); 3. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) do 4 týdnů před screeningem nebo středně těžká až těžká chronická GVHD; systémová medikace pro GVHD do 4 týdnů před podáním dávky; 4. Aktivní systémové autoimunitní onemocnění pod léčbou; 5. Některá z následujících:
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo antigen e hepatitidy B (HBeAg);
• Pozitivní protilátka proti hepatitidě B e (HBe-Ab) s počtem kopií HBV-DNA nad dolní hranicí kvantifikace;
• Pozitivní protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab);
• Pozitivní protilátka proti Treponema pallidum (TP-Ab);
• Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV);
• Počet kopií EBV-DNA nebo CMV-DNA nad dolní hranicí kvantifikace; 6. Anamnéza nebo přítomnost jiných malignit do 5 let před screeningem, s výjimkou těch s nízkým rizikem recidivy dle posouzení vyšetřovatele po kurativní léčbě a sledování déle než 5 let; 7. Některá z následujících srdečních stavů:
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 % (ECHO);
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV;
• Těžká arytmie vyžadující léčbu nebo klinicky významné poruchy vedení na EKG, včetně intervalu QTc ≥480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥90 mmHg) nebo plicní hypertenze navzdory standardní léčbě;
• Nestabilní angina pectoris;
• Infarkt myokardu nebo operace koronárního bypassu/stentu do 6 měsíců před podáním dávky;
• Klinicky významné chlopenní onemocnění;
• Jiná srdeční onemocnění považovaná vyšetřovatelem za nevhodná pro zařazení; 8. Klinicky významný pleurální výpotek při screeningu; 9. Anamnéza epilepsie, cerebrální ischemie/krvácení, onemocnění mozečku nebo jiná aktivní onemocnění CNS; 10. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem; 11. Známá anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku studijního léčiva; 12. Živé očkování do 6 týdnů před screeningem; 13. Aktivní infekce při screeningu; 14. Očekávaná délka života kratší než 3 měsíce; 15. Účast v jiné intervenční klinické studii do 3 měsíců před screeningem zahrnující vyšetřovaná léčiva ještě neuváděná na trh, nebo do 5 poločasů pro léčiva uváděná na trh; nebo záměr účastnit se jiné klinické studie nebo přijímat protinádorovou léčbu mimo protokol během studie; 16. Jiné stavy považované vyšetřovatelem za nevhodné pro účast.