Zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen antitumoralen Aktivität von STR-P004

Einschlusskriterien:

Patienten mit rezidivierter/refraktärer CD19-positiver B-Zell-akuter lymphatischer Leukämie, die derzeit schlechte Prognose-Behandlungsoptionen haben:

1. Patienten unterzeichnen freiwillig die Einverständniserklärung;
2. Alter zwischen 18 und 65 Jahren, unabhängig vom Geschlecht;

3. Diagnose einer B-Zell-akuten lymphatischen Leukämie und Erfüllung einer der folgenden Bedingungen:

   • (1) Rezidiv: Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Remission nach Standardbehandlung;

   • (2) Refraktär:

     1. Keine Remission nach ≥6 Wochen Induktionstherapie oder zwei Zyklen Induktionstherapie;
     2. Rezidiv nach ≥2 vollständigen Remissionen (CR) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi);
     3. Erstes Rezidiv nach Chemotherapie, ohne Remission nach mindestens einer Salvage-Therapie;
   • d) Rezidiv nach autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
4. Innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening zeigen Knochenmark- oder periphere Blutuntersuchungen Leukämiezellen, die CD19 exprimieren;
5. Für Ph+ ALL-Patienten: Therapieversagen mit mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (einschließlich mindestens einem TKI der zweiten Generation) oder Unverträglichkeit der TKI-Therapie; wenn der Patient eine T315I-Mutation hat, ist keine TKI-Salvage-Therapie erforderlich;
6. Während des Screenings beträgt der Anteil von Knochenmarkblasten und unreifen Lymphozyten ≥5 %;
7. Hämoglobin ≥60 g/L, Thrombozyten ≥30 × 10^9/L;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0–1;

9. Ausreichende Organfunktion, die folgenden Kriterien entsprechen:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN);
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN;
   • Gesamt-Serumbilirubin ≤2 × ULN, außer bei kombiniertem Gilbert-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn Gesamt-Serumbilirubin ≤3,0 × ULN und direktes Bilirubin ≤1,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤2,0 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (Formel nach Cockcroft und Gault);
   • Minimale Lungenreserve: definiert als ≤ Grad 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung >91 % ohne Sauerstoffzufuhr;
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN;
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings und innerhalb von 3 Tagen vor der Dosierung einen negativen Blut-/Urin-Schwangerschaftstest haben. Jeder Patient mit Reproduktionspotenzial muss zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 2 Jahre nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Nach Einschätzung des Prüfers gelten Patienten als reproduktionsfähig, wenn sie biologisch in der Lage sind, Kinder zu bekommen, und normale sexuelle Aktivität haben. Weibliche Patienten ohne Reproduktionspotenzial (d. h. Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien): Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur, medizinisch bestätigtes Ovarialversagen oder medizinisch bestätigte Menopause (≥12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht eingeschlossen werden:

1. Aktive zentrale Nervensystem (ZNS)-Leukämie (Patienten mit ZNS-Erkrankungssymptomen müssen eine Lumbalpunktion zur Ausschlussdiagnostik der ZNS-Leukämie durchführen lassen);
2. Isoliertes extramedulläres Rezidiv;
3. Vorherige CAR-T-Therapie oder andere gentechnisch veränderte Zelltherapie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
4. Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung, außer folgende:

1.

• Vorbehandlungs-Chemotherapie gemäß Studienprotokoll;
• TKI und Hydroxyurea müssen 72 Stunden vor der Zellinfusion abgesetzt werden;
• 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat (Standarddosis), Cytarabin (Standarddosis), Vincristin und Asparaginase müssen 1 Woche vor der Zellinfusion abgesetzt werden;
• Intrathekale Chemotherapie zur ZNS-Leukämie-Prophylaxe muss 1 Woche vor der Zellinfusion abgesetzt werden; 2. Systemische Kortikosteroidtherapie weniger als 72 Stunden vor der Dosierung abgesetzt, außer physiologische Ersatzdosen (z. B. Prednison <10 mg/Tag oder äquivalent); 3. Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder moderate bis schwere chronische GvHD; systemische Medikation für GvHD innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung; 4. Aktive systemische Autoimmunerkrankung unter Behandlung; 5. Eines der Folgenden:
• Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis B-e-Antigen (HBeAg) positiv;
• Hepatitis B-e-Antikörper (HBe-Ab) positiv mit HBV-DNA-Kopienzahl über der unteren Nachweisgrenze;
• Hepatitis C-Antikörper (HCV-Ab) positiv;
• Anti-Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) positiv;
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper positiv;
• EBV-DNA oder CMV-DNA-Kopienzahl über der unteren Nachweisgrenze; 6. Anamnese oder Vorhandensein anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer denen mit niedrigem Rückfallrisiko nach Einschätzung des Prüfers nach kurativer Behandlung und Nachbeobachtung von mehr als 5 Jahren; 7. Eines der folgenden Herzleiden:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤45 % (ECHO);
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz;
• Schwere Arrhythmie, die behandelt werden muss, oder klinisch signifikante Leitungsstörungen im EKG, einschließlich QTc-Intervall ≥480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck ≥140 mmHg und/oder diastolischer Druck ≥90 mmHg) oder pulmonale Hypertonie trotz Standardtherapie;
• Instabile Angina pectoris;
• Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass/Stent-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung;
• Klinisch signifikante Klappenerkrankung;
• Andere Herzerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Einschreibung ungeeignet sind; 8. Klinisch signifikanter Pleuraerguss beim Screening; 9. Anamnese von Epilepsie, zerebraler Ischämie/Blutung, Kleinhirnerkrankung oder anderen aktiven ZNS-Erkrankungen; 10. Anamnese von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; 11. Bekannte Anamnese von Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienmedikaments; 12. Lebendimpfung innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening; 13. Aktive Infektion beim Screening; 14. Erwartete Lebenserwartung weniger als 3 Monate; 15. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening mit noch nicht zugelassenen Prüfpräparaten oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zugelassene Arzneimittel; oder Absicht, während der Studie an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder außerhalb des Protokolls eine Antitumortherapie zu erhalten; 16. Andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Teilnahme ungeeignet sind.