Valutare la Sicurezza, la Tollerabilità e l'Attività Antitumorale Preliminare di STR-P004

Criteri di inclusione:

Soggetti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B CD19-positiva recidivata/refrattaria che attualmente hanno opzioni di trattamento con prognosi sfavorevole:

1. I pazienti firmano volontariamente il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 65 anni, indipendentemente dal genere;

3. Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule B e soddisfacente una delle seguenti condizioni:

   • (1) Recidiva: Recidiva entro 12 mesi dalla prima remissione dopo trattamento standard;

   • (2) Refrattaria:

     1. Nessuna remissione dopo ≥6 settimane di terapia di induzione o due cicli di terapia di induzione;
     2. Recidiva dopo ≥2 remissioni complete (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (CRi);
     3. Prima recidiva dopo chemioterapia, senza remissione dopo almeno una terapia di salvataggio;
   • d) Recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
4. Entro 3 mesi prima dello screening, gli esami del midollo osseo o del sangue periferico mostrano cellule leucemiche che esprimono CD19;
5. Per i pazienti con ALL Ph+, fallimento del trattamento con almeno due inibitori della tirosin-chinasi (TKI) (incluso almeno un TKI di seconda generazione) o intolleranza alla terapia con TKI; se il paziente ha una mutazione T315I, non è richiesta la terapia di salvataggio con TKI;
6. Durante lo screening, la proporzione di blasti midollari e linfociti immaturi è ≥5%;
7. Emoglobina ≥60 g/L, piastrine ≥30 × 10^9/L;
8. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;

9. Funzione d'organo adeguata, soddisfacente i seguenti criteri:

   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × limite superiore del normale (ULN);
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN;
   • Bilirubina sierica totale ≤2 × ULN, a meno che non combinata con la sindrome di Gilbert; i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilirubina sierica totale ≤3,0 × ULN e la bilirubina diretta ≤1,5 × ULN;
   • Creatinina sierica ≤2,0 × ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min (formula di Cockcroft e Gault);
   • Riserva polmonare minima: definita come dispnea di grado ≤1 e saturazione di ossigeno >91% senza supplementazione di ossigeno;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 × ULN;
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza ematico/urinario negativo durante lo screening e entro 3 giorni prima della somministrazione. Qualsiasi paziente con potenziale riproduttivo deve acconsentire a utilizzare una contraccezione efficace durante tutto lo studio e per almeno 2 anni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Come giudicato dallo sperimentatore, i pazienti sono considerati avere potenziale riproduttivo se sono biologicamente capaci di avere figli e hanno attività sessuale normale. Pazienti di sesso femminile senza potenziale riproduttivo (cioè, che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri): isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale, insufficienza ovarica confermata medicalmente, o menopausa confermata medicalmente (≥12 mesi consecutivi di amenorrea).

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non possono essere arruolati:

1. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva (i pazienti con sintomi di malattia del SNC devono sottoporsi a puntura lombare per escludere la leucemia del SNC);
2. Recidiva extramidollare isolata;
3. Precedente terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata entro 6 mesi prima dello screening;
4. Chemioterapia entro 2 settimane prima della somministrazione, eccetto quanto segue:

1.

• Chemioterapia pre-trattamento come specificato nel protocollo;
• TKI e idrossiurea devono essere sospesi 72 ore prima dell'infusione cellulare;
• 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (dose standard), citarabina (dose standard), vincristina e asparaginasi devono essere sospesi 1 settimana prima dell'infusione cellulare;
• La chemioterapia intratecale per la profilassi della leucemia del SNC deve essere sospesa 1 settimana prima dell'infusione cellulare; 2. Terapia corticosteroidea sistemica sospesa per meno di 72 ore prima della somministrazione, eccetto dosi di sostituzione fisiologica (es. prednisone <10 mg/giorno o equivalente); 3. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta entro 4 settimane prima dello screening o GVHD cronica da moderata a severa; medicazione sistemica per GVHD entro 4 settimane prima della somministrazione; 4. Malattia autoimmune sistemica attiva sotto trattamento; 5. Qualsiasi dei seguenti:
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivo;
• Anticorpo e dell'epatite B (HBe-Ab) positivo con numero di copie di HBV-DNA sopra il limite inferiore di quantificazione;
• Anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab) positivo;
• Anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) positivo;
• Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo;
• Numero di copie di EBV-DNA o CMV-DNA sopra il limite inferiore di quantificazione; 6. Storia o presenza di altre neoplasie maligne entro 5 anni prima dello screening, eccetto quelle con basso rischio di recidiva come giudicato dallo sperimentatore dopo trattamento curativo e follow-up per più di 5 anni; 7. Qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% (ECO);
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
• Aritmia severa che richiede trattamento o anomalie di conduzione clinicamente significative all'ECG, incluso intervallo QTc ≤480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥140 mmHg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg) o ipertensione polmonare nonostante trattamento standard;
• Angina instabile;
• Infarto miocardico o intervento di bypass coronarico/angioplastica con stent entro 6 mesi prima della somministrazione;
• Malattia valvolare clinicamente significativa;
• Altre malattie cardiache ritenute non idonee per l'arruolamento dallo sperimentatore; 8. Versamento pleurico clinicamente significativo allo screening; 9. Storia di epilessia, ischemia/emorragia cerebrale, malattia cerebellare o altre malattie attive del SNC; 10. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening; 11. Storia nota di ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio; 12. Vaccinazione con vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening; 13. Infezione attiva allo screening; 14. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi; 15. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 3 mesi prima dello screening che coinvolge farmaci sperimentali non ancora commercializzati, o entro 5 emivite per farmaci commercializzati; o intenzione di partecipare a un altro studio clinico o ricevere terapia antitumorale al di fuori del protocollo durante lo studio; 16. Altre condizioni ritenute non idonee per la partecipazione dallo sperimentatore.