Évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'activité antitumorale préliminaire de STR-P004

Critères d'inclusion :

Sujets atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B CD19-positive en rechute/réfractaire qui ont actuellement des options de traitement de mauvais pronostic :

1. Les patients signent volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âge entre 18 et 65 ans, quel que soit le sexe ;

3. Diagnostiqués de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B et répondant à l'une des conditions suivantes :

   • (1) Rechute : Rechute dans les 12 mois suivant la première rémission après un traitement standard ;

   • (2) Réfractaire :

     1. Aucune rémission après ≥6 semaines de thérapie d'induction ou deux cycles de thérapie d'induction ;
     2. Rechute après ≥2 rémissions complètes (RC) ou RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) ;
     3. Première rechute après chimiothérapie, sans rémission après au moins une thérapie de sauvetage ;
   • d) Rechute après transplantation autologue ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;
4. Dans les 3 mois précédant le dépistage, les tests de moelle osseuse ou de sang périphérique montrent des cellules leucémiques exprimant CD19 ;
5. Pour les patients LAL Ph+, échec du traitement avec au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) (dont au moins un ITK de deuxième génération) ou intolérance à la thérapie par ITK ; si le patient a une mutation T315I, une thérapie de sauvetage par ITK n'est pas requise ;
6. Lors du dépistage, la proportion de blastes médullaires et de lymphocytes immatures est ≥5 % ;
7. Hémoglobine ≥60 g/L, plaquettes ≥30 × 10^9/L ;
8. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ;

9. Fonction organique adéquate, répondant aux critères suivants :

   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × LSN ;
   • Bilirubine sérique totale ≤2 × LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert associé ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine sérique totale ≤3,0 × LSN et la bilirubine directe ≤1,5 × LSN ;
   • Créatinine sérique ≤2,0 × LSN ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min (formule de Cockcroft et Gault) ;
   • Réserve pulmonaire minimale : définie comme une dyspnée ≤ grade 1 et une saturation en oxygène >91 % sans supplémentation en oxygène ;
   • Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) ≤1,5 × LSN ;
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin/urinaire négatif lors du dépistage et dans les 3 jours précédant l'administration. Tout patient ayant un potentiel reproductif doit accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude. Tel que jugé par l'investigateur, les patients sont considérés comme ayant un potentiel reproductif s'ils sont biologiquement capables d'avoir des enfants et ont une activité sexuelle normale. Patientes sans potentiel reproductif (c'est-à-dire répondant à au moins un des critères suivants) : hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ligature des trompes bilatérale, insuffisance ovarienne médicalement confirmée ou ménopause médicalement confirmée (≥12 mois consécutifs d'aménorrhée).

Critères d'exclusion :

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits :

1. Leucémie active du système nerveux central (SNC) (les patients présentant des symptômes de maladie du SNC doivent subir une ponction lombaire pour exclure une leucémie du SNC) ;
2. Rechute extramédullaire isolée ;
3. Thérapie CAR-T antérieure ou autre thérapie cellulaire génétiquement modifiée dans les 6 mois précédant le dépistage ;
4. Chimiothérapie dans les 2 semaines précédant l'administration, sauf pour les suivantes :

1.

• Chimiothérapie prétraitement comme spécifié dans le protocole ;
• ITK et hydroxyurée doivent être interrompus 72 heures avant la perfusion cellulaire ;
• 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate (dose standard), cytarabine (dose standard), vincristine et asparaginase doivent être interrompus 1 semaine avant la perfusion cellulaire ;
• La chimiothérapie intrathécale pour la prophylaxie de la leucémie du SNC doit être interrompue 1 semaine avant la perfusion cellulaire ; 2. Thérapie systémique par corticostéroïdes interrompue depuis moins de 72 heures avant l'administration, sauf pour les doses de remplacement physiologique (par exemple, prednisone <10 mg/jour ou équivalent) ; 3. Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë dans les 4 semaines précédant le dépistage ou GVHD chronique modérée à sévère ; traitement systémique pour GVHD dans les 4 semaines précédant l'administration ; 4. Maladie auto-immune systémique active sous traitement ; 5. L'un des éléments suivants :
• Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou antigène e de l'hépatite B (HBeAg) positif ;
• Anticorps anti-HBe (HBe-Ab) positif avec un nombre de copies d'ADN du VHB au-dessus de la limite inférieure de quantification ;
• Anticorps anti-hépatite C (HCV-Ab) positif ;
• Anticorps anti-Tréponema pallidum (TP-Ab) positif ;
• Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;
• Nombre de copies d'ADN d'EBV ou de CMV au-dessus de la limite inférieure de quantification ; 6. Antécédents ou présence d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage, sauf pour celles présentant un faible risque de récidive tel que jugé par l'investigateur après un traitement curatif et un suivi de plus de 5 ans ; 7. L'une des conditions cardiaques suivantes :
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤45 % (ÉCHO) ;
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
• Arythmie sévère nécessitant un traitement ou anomalies de conduction cliniquement significatives à l'ECG, incluant un intervalle QTc ≤480 ms (QTcB = QT/RR^(1/2)) ;
• Hypertension non contrôlée (pression systolique ≥140 mmHg et/ou pression diastolique ≥90 mmHg) ou hypertension pulmonaire malgré un traitement standard ;
• Angor instable ;
• Infarctus du myocarde ou pontage aortocoronarien/chirurgie de stent dans les 6 mois précédant l'administration ;
• Maladie valvulaire cliniquement significative ;
• Autres maladies cardiaques jugées inappropriées pour l'inscription par l'investigateur ; 8. Épanchement pleural cliniquement significatif au dépistage ; 9. Antécédents d'épilepsie, d'ischémie/hémorragie cérébrale, de maladie cérébelleuse ou autres maladies actives du SNC ; 10. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ; 11. Antécédents connus d'hypersensibilité à tout composant du médicament à l'étude ; 12. Vaccination vivante dans les 6 semaines précédant le dépistage ; 13. Infection active au dépistage ; 14. Espérance de vie inférieure à 3 mois ; 15. Participation à une autre étude clinique interventionnelle dans les 3 mois précédant le dépistage impliquant des médicaments investigaisonaux non encore commercialisés, ou dans les 5 demi-vies pour les médicaments commercialisés ; ou intention de participer à un autre essai clinique ou de recevoir un traitement antitumoral en dehors du protocole pendant l'étude ; 16. Autres conditions jugées inappropriées pour la participation par l'investigateur.