Оценить безопасность, переносимость и предварительную противоопухолевую активность STR-P004

Критерии включения:

Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной CD19-позитивной B-клеточной острой лимфобластной лейкемией, у которых в настоящее время есть варианты лечения с плохим прогнозом:

1. Пациенты добровольно подписывают информированное согласие;
2. Возраст от 18 до 65 лет, независимо от пола;

3. Диагностирована B-клеточная острая лимфобластная лейкемия и соответствует любому из следующих условий:

   • (1) Рецидив: Рецидив в течение 12 месяцев после первой ремиссии после стандартного лечения;

   • (2) Рефрактерная:

     1. Отсутствие ремиссии после ≥6 недель индукционной терапии или двух курсов индукционной терапии;
     2. Рецидив после ≥2 полных ремиссий (ПР) или ПР с неполным восстановлением гематологических показателей (ПРн);
     3. Первый рецидив после химиотерапии, без ремиссии после как минимум одной сальважной терапии;
   • г) Рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
4. В течение 3 месяцев до скрининга, анализы костного мозга или периферической крови показывают лейкозные клетки, экспрессирующие CD19;
5. Для пациентов с Ph+ ОЛЛ, неудача лечения как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (включая как минимум один ИТК второго поколения) или непереносимость терапии ИТК; если у пациента есть мутация T315I, сальважная терапия ИТК не требуется;
6. Во время скрининга, доля бластов и незрелых лимфоцитов в костном мозге составляет ≥5%;
7. Гемоглобин ≥60 г/л, тромбоциты ≥30 × 10^9/л;
8. Оценка статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1;

9. Адекватная функция органов, соответствующая следующим критериям:

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × верхняя граница нормы (ВГН);
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН;
   • Общий билирубин сыворотки ≤2 × ВГН, за исключением сочетания с синдромом Жильбера; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин сыворотки ≤3,0 × ВГН и прямой билирубин ≤1,5 × ВГН;
   • Креатинин сыворотки ≤2,0 × ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта и Голта);
   • Минимальный резерв легких: определяется как ≤1 степени одышка и насыщение кислородом >91% без дополнительной оксигенотерапии;
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН;
10. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в крови/моче во время скрининга и в течение 3 дней до введения дозы. Любой пациент с репродуктивным потенциалом должен согласиться использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и как минимум в течение 2 лет после последней дозы исследуемого лечения. По мнению исследователя, пациенты считаются имеющими репродуктивный потенциал, если они биологически способны иметь детей и ведут нормальную половую жизнь. Пациентки без репродуктивного потенциала (т.е., соответствующие как минимум одному из следующих критериев): гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, медикаментозно подтвержденная недостаточность яичников или медикаментозно подтвержденная менопауза (≥12 последовательных месяцев аменореи).

Критерии исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не могут быть включены:

1. Активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) (пациенты с симптомами заболевания ЦНС должны пройти люмбальную пункцию для исключения лейкоза ЦНС);
2. Изолированный экстрамедуллярный рецидив;
3. Предыдущая терапия CAR-T или другая генетически модифицированная клеточная терапия в течение 6 месяцев до скрининга;
4. Химиотерапия в течение 2 недель до введения дозы, за исключением следующего:

1.

• Предварительная химиотерапия, указанная в протоколе;
• ИТК и гидроксимочевина должны быть отменены за 72 часа до инфузии клеток;
• 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат (стандартная доза), цитарабин (стандартная доза), винкристин и аспарагиназа должны быть отменены за 1 неделю до инфузии клеток;
• Интратекальная химиотерапия для профилактики лейкоза ЦНС должна быть отменена за 1 неделю до инфузии клеток; 2. Системная кортикостероидная терапия отменена менее чем за 72 часа до введения дозы, за исключением физиологических заместительных доз (например, преднизон <10 мг/день или эквивалент); 3. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 4 недель до скрининга или умеренная до тяжелой хроническая РТПХ; системные препараты для РТПХ в течение 4 недель до введения дозы; 4. Активное системное аутоиммунное заболевание под лечением; 5. Любое из следующего:
• Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или положительный e-антиген гепатита B (HBeAg);
• Положительный e-антитело гепатита B (HBe-Ab) с количеством копий HBV-DNA выше нижнего предела количественного определения;
• Положительный антитело к гепатиту C (HCV-Ab);
• Положительный антитело к Treponema pallidum (TP-Ab);
• Положительный антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
• Количество копий EBV-DNA или CMV-DNA выше нижнего предела количественного определения; 6. Анамнез или наличие других злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга, за исключением тех, у которых риск рецидива низок по мнению исследователя после излечивающего лечения и наблюдения более 5 лет; 7. Любое из следующих сердечных состояний:
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤45% (ЭхоКГ);
• Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• Тяжелая аритмия, требующая лечения, или клинически значимые нарушения проводимости на ЭКГ, включая интервал QTc ≤480 мс (QTcB = QT/RR^(1/2));
• Неконтролируемая гипертензия (систолическое давление ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥90 мм рт. ст.) или легочная гипертензия, несмотря на стандартное лечение;
• Нестабильная стенокардия;
• Инфаркт миокарда или операция коронарного шунтирования/стентирования в течение 6 месяцев до введения дозы;
• Клинически значимое заболевание клапанов;
• Другие сердечные заболевания, признанные исследователем неподходящими для включения; 8. Клинически значимый плевральный выпот при скрининге; 9. Анамнез эпилепсии, ишемии/кровоизлияния головного мозга, заболевания мозжечка или других активных заболеваний ЦНС; 10. Анамнез тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга; 11. Известный анамнез гиперчувствительности к любому компоненту исследуемого препарата; 12. Живая вакцинация в течение 6 недель до скрининга; 13. Активная инфекция при скрининге; 14. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев; 15. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 3 месяцев до скрининга, связанного с исследуемыми препаратами, еще не поступившими в продажу, или в течение 5 периодов полувыведения для препаратов, поступивших в продажу; или намерение участвовать в другом клиническом испытании или получать противоопухолевую терапию вне протокола во время исследования; 16. Другие состояния, признанные исследователем неподходящими для участия.