TQB3142-injektion toleroituvuuden ja farmakokinetiikan arviointi potilailla, joilla on edistynyt pahanlaatuinen kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöt liittyvät tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattivat ohjeita hyvin;
• Ikä 18–75 vuotta (laskettu tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoituspäivänä);
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) -pistemäärä 0–1;
• Odotettu elinajanodote yli 12 viikkoa;
• Syytologian/kudospatologian vahvistama etenevä syöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai tehokkaan hoidon puute;
• Vähintään yksi RECIST 1.1 -kriteerien mukainen mitattava leesio;

• Pääelimet toimivat hyvin ja täyttävät seuraavat kriteerit:

  1. Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/L;
  2. Kiinteän kasvaimen potilaiden absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/L;
  3. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥100×10⁹/L;
  4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5-kertainen normaalin ylärajan (ULN) verrattuna;
  5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×ULN. ALT ja AST ≤5×ULN, jos maksan etäpesäkkeitä esiintyy;
  6. Seerumin kreatiniini (CR) ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCR) ≥60 ml/min (sovellettiin standardi Cockcroft-Gault-kaavaa);
  7. Protrombiiniaika (PT), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN (ilman antikoagulanttihoidon);
• Lisääntymisikäiset naiset hyväksyvät, että heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja että seerumin tai virtsan raskaustestit ovat negatiivisia 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista; Miesten on hyväksyttävä, että heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

I. Samaan aikaan esiintyvät sairaudet ja sairaushistoria:

• Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden aikana ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa tutkittavaa spesifiä syöpää ja paikallisesti toistuneita, parannettuja syöpiä (esim. leikattu basalikom- tai levyepiteelisolusyöpä ihosta, pinnallinen virtsarakon syöpä [Ta (ei-invasiivinen kasvain), Tis (carcinoma in situ) ja T1 (kasvain, joka tunkeutuu lamina propria)], kohdunkaulan carcinoma in situ tai rinnan carcinoma in situ).
• Toksisten vaikutusten ja/tai aiemman hoidon komplikaatioiden palautuminen CTCAE-asteikon mukaan ≤ asteelle 1, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja ääreishermoston neuropatiaa ≤ asteelle 2.
• Minkä tahansa verituotteen siirto tai hemopoietisen kasvutekijähoidon tarve 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.

• Verenvuotoriski:

  1. Tunnettu verenvuototaipumus tai häiriö.
  2. Ei-kemoterapian aiheuttaman trombosytopenisen verenvuodon historia tai verihiutaleensiirron tehottomuuden historia 1 vuoden aikana ennen ensimmäistä annosta.
  3. Aktiivisen verenvuodon/hemolyyttisten häiriöiden, kuten immuunisen trombosytopenian purpura (ITP), autoimmuunihemolyyttinen anemia (AIHA), Evansin oireyhtymä, hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, trombotinen trombosytopeninen purpura (TTP), disseminoitunut intravaskulaarinen hyytyminen (DIC), esiintyminen tai korkea epäily.
  4. Varfariinin, aspiriinin tai muiden antikoagulanttien/verihiutaleiden estolääkityksen tarve mistä tahansa syystä 28 päivän aikana ennen hoidon aloittamista.
  5. Hallitsematon tai CTCAE ≥ asteen 2 verenvuototapahtuma (esim. ruoansulatuskanavan verenvuoto) tai hemoptyysin (> 2,5 ml tuoretta verta päivässä) historia 90 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
  6. Suuri kirurginen hoito tai merkittävä traumaattinen vamma (lukuun ottamatta toimenpiteitä kuten neulabiopsia, endoskooppinen biopsia) 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
  7. Parantumattomat haavat tai murtumat (lukuun ottamatta patologisia murtumia).
• Valtimo-/laskimotromboositapahtumat 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta, kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia.
• Lääkeaineiden (psyykeaktiiviset aineet) tai alkoholin väärinkäytön historia, jossa pidättäytyminen on mahdotonta, tai mielenterveyden häiriöiden esiintyminen.

• Koehenkilöt, joilla on mitä tahansa vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien:

  1. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen BP ≥ 150 mmHg tai diastolinen BP ≥ 100 mmHg) kahden tai useamman verenpainelääkityksen huolimatta.
  2. Sydänlihaksen iskemia tai sydäninfarkti ≥ asteelle 2, rytmihäiriöt ja kongestio sydämen vajaatoiminta ≥ asteelle 2 (NYHA-luokitus).
  3. Ei-infektiivisen keuhkokuumeen historia tai esiintyminen, joka vaatii kortikosteroidihoidon (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti hengitysdistressioireyhtymä, akuutti yliherkkyyskeuhkokuume, lääkeaineeseen liittyvä keuhkokuume, keuhkoputkien supistus, akuutti interstitiaalinen keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume jne.).
  4. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) historia, esiintyminen tai epäily, jossa pakokaasun määrä 1 sekunnissa (FEV1) < 60 % ennustetusta arvosta.
  5. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥ CTCAE-asteikon 2 infektio).
  6. Koronavirustaudin 2019 (COVID-19) -infektion diagnoosi 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta.

  7. Dekompensoitunut maksakirroosi (Child-Pugh-luokka B tai C), aktiivinen hepatiitti:

     • Hepatiitti B -viite: Hepatiitti B -virus (HBV) -DNA > 1×10³ kopiota/ml tai >2000 IU/ml, jos HBsAg-positiivinen.
     • Hepatiitti C -viite: Hepatiitti C -virus (HCV) RNA normaalin ylärajan yläpuolella.

     (Huomio: Kelvolliset koehenkilöt, jotka ovat HBsAg-positiivisia tai anti-hepatiitti B -ydin (HBc) -antigeeni-positiivisia tai joilla on hepatiitti C, vaativat jatkuvaa antiviraalista hoitoa viruksen reaktivaation estämiseksi.)

  8. Aktiivinen syfilis.

  9. Munuaishäiriöt:

     • Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemodialyysiä tai peritoneaalidiialyysiä.
     • Nefroottisen oireyhtymän (paitsi jos parannettu) tai kroonisen nefriitin historia tai esiintyminen.
  10. Immuunipuutoksen historia, mukaan lukien HIV-positiivisuus tai muut hankitut/synnynnäiset immuunipuutosairaudet; aktiivisen autoimmunitaattisen sairauden tai autoimmunitaattisten sairauksien, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, autoimmuunihepatiitti/suolitulehdus/verisuonitulehdus/munuaistulehdus jne., historia; tai elinsiirron historia (paitsi sarveiskalvon siirto).
  11. Autoimmunitaattisen sairauden esiintyminen tai historia, joka vaatii hoitoa. Koehenkilöt, joilla on vakaa korvaushoitoa vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta tai tyypin 1 diabetes, voivat olla kelvollisia.
  12. Virtsan analyysi osoittaa virtsaproteiinia ≥ ++, ja vahvistettu 24 tunnin virtsaproteiini > 1,0 g (lukuun ottamatta monenluuytimen koehenkilöitä).
  13. Huonosti hallittu diabetes (paastoverensokeri > 10 mmol/L).
  14. Hoitoa vaativa epilepsia.

II. Kasvainiin liittyvät oireet ja hoito:

• Tunnettu keskushermoston (CNS) osallistuminen tai karsinoominen meningiitti; kiinteiden kasvainten potilaat, jotka ovat saaneet aivometastaasien hoitoa ja ovat olleet kliinisesti vakaita vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta ilman steroidien tai muun aivometastaasien hoidon tarvetta, voivat olla kelvollisia.
• Aiempi kemoterapia, kohdennettu hoito, sädehoito tai muu syöpää vastaan suunnattu hoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (laskettu viimeisen hoidon päättymispäivästä peseytymisajan perusteella).
• Aiempi allogeeninen hemopoeeettinen kantasolusiirto, autologinen hemopoeeettinen kantasolusiirto tai muu soluhoidot (esim. kimeerinen antigeenireseptori T-solu [Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy (CAR-T)] -hoito).
• Hoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta kansallisessa lääkevirastossa (NMPA) hyväksytyillä kiinalaisilla patenttilääkkeillä, joiden pakkausselosteissa on selvästi ilmoitettu syöpää vastaan suunnatut indikaatiot (mukaan lukien Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsule/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injection, Huachansu Capsule jne.).
• Seeruksen onteloiden (pleura-, peritonea- tai perikardi-) nesteen kertymä, joka vaatii toistuvaa dreenauksia oireiden lievittämiseksi (tutkijan arvio), tai terapeuttisen seeruksen ontelon nesteen dreenauksen saanti 2 viikon sisällä ennen hoitoa.
• Kuvantaminen (CT tai MRI) osoittaa kasvaimen tunkeutumisen pääverisuoniin, tai tutkija arvioi suuren todennäköisyyden kuolemaan johtavalle verenvuodolle kasvaimen tunkeutumisen vuoksi pääverisuoniin tutkimuksen aikana.

III. Tutkimushoitoon liittyvät:

• Aiempi hoito B-solulymfooma-extra large (Bcl-xL) -estäjillä.
• Elävän heikennetyn rokotteen saanti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai suunniteltu elävä heikennetty rokotteen saanti tutkimuksen aikana.
• Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen osaan.
• Sytokromi P450 3A:n (CYP3A) vahvojen estäjien tai indusoijien tarve tai käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (lääkkeet tai ruoka).
• Aktiivinen autoimmunitaattinen sairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. tautimuuntavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressantteja) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona.
• Immuunipuutoksen diagnoosi tai nykyinen systemaattinen glukokortikoidihoidon (annos vastaa >10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai minkä tahansa muun immunosuppressiivisen hoidon (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklosporiini A, takrolimuus, syklofosfamidi jne.) jatkaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Poikkeuksia ovat: ① Paikalliset, silmään, nivelonteloon, nenään tai hengitysteihin annetut kortikosteroidit ovat sallittuja. ② Kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö ehkäisyyn (esim. kontrastiaineallergia) tai ei-autoimmunitaattisten tilojen hoitoon (esim. viivästynyt tyyppinen yliherkkyysreaktio kosketusallergeenista) on sallittua.
• Osallistuminen toiseen syöpälääkkeen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 5 lääkeaineen puoliintumisajan sisällä (kumpi on lyhyempi).