Valutare la Tollerabilità e la Farmacocinetica di TQB3142 per Iniezione in Pazienti con Tumori Maligni Avanzati

Criteri di inclusione:

• I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio, hanno firmato il consenso informato e hanno dimostrato una buona compliance;
• Età compresa tra 18 e 75 anni (calcolata alla data di firma del consenso informato);
• Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1;
• Sopravvivenza attesa superiore a 12 settimane;
• Pazienti con tumori avanzati confermati da citologia/istopatologia, fallimento del trattamento standard o mancanza di un trattamento efficace;
• Evidenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;

• Le funzioni degli organi principali sono buone e soddisfano i seguenti criteri:

  1. Emoglobina (HGB) ≥90 g/L;
  2. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) nei soggetti con tumore solido ≥1,5×10⁹/L;
  3. Piastrine (PLT) ≥100×10⁹/L;
  4. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN);
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN. ALT e AST ≤5×ULN in caso di metastasi epatiche;
  6. Creatinina sierica (CR) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (CCR) ≥60 mL/min (applicata la formula standard di Cockcroft-Gault);
  7. Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN (nessuna terapia anticoagulante);
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine dello studio, e devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine dello studio.

Criteri di esclusione:

I. Condizioni concomitanti e anamnesi:

• Qualsiasi neoplasia maligna attiva nei 3 anni precedenti la prima dose, eccetto il tumore specifico oggetto di questo studio e tumori localmente ricorrenti che sono stati curati (ad esempio, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle asportato, carcinoma superficiale della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)], carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella).
• Mancato recupero dalle tossicità e/o complicanze degli interventi precedenti a ≤ Grado 1 secondo CTCAE, eccetto alopecia e neuropatia periferica ≤ Grado 2.
• Ricezione di qualsiasi trasfusione di prodotti ematici o necessità di terapia con fattori di crescita ematopoietica entro 28 giorni prima della prima dose.

• Rischio di sanguinamento:

  1. Diatesi o disturbo emorragico noto.
  2. Anamnesi di sanguinamento trombocitopenico non indotto da chemioterapia o anamnesi di refrattarietà alla trasfusione di piastrine entro 1 anno prima della prima dose.
  3. Presenza o alto sospetto di disturbi emorragici/emolitici attivi come Porpora Trombocitopenica Immune (ITP), Anemia Emolitica Autoimmune (AIHA), Sindrome di Evans, Sindrome Emolitico-Uremica, Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP), Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID).
  4. Necessità di warfarin, aspirina o altri agenti anticoagulanti/antiaggreganti per qualsiasi motivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  5. Eventi emorragici non controllati o ≥ Grado 2 CTCAE (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale) o anamnesi di emottisi (> 2,5 mL di sangue fresco al giorno) entro 90 giorni prima della prima dose.
  6. Trattamento chirurgico maggiore o trauma significativo (escluse procedure come biopsia con ago, biopsia endoscopica) entro 28 giorni prima della prima dose.
  7. Ferite o fratture non guarite (escluse fratture patologiche).
• Eventi trombotici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima della prima dose, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
• Anamnesi di abuso di sostanze (psicoattive) o alcol con incapacità di astenersi, o presenza di disturbi psichiatrici.

• Soggetti con qualsiasi malattia grave e/o non controllata, inclusa:

  1. Pressione sanguigna scarsamente controllata (pressione sistolica ≥150 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg) nonostante il trattamento con due o più farmaci antipertensivi.
  2. Ischemia miocardica o infarto miocardico ≥ Grado 2, aritmie e insufficienza cardiaca congestizia ≥ Grado 2 (classificazione NYHA).
  3. Anamnesi o presenza di polmonite non infettiva che richiede trattamento con corticosteroidi (inclusi ma non limitati a Sindrome da Distress Respiratorio Acuto, Polmonite da Ipersensibilità Acuta, Polmonite Farmaco-Correlata, Broncospasmo, Polmonite Interstiziale Acuta, Fibrosi Polmonare Idiopatica, ecc.).
  4. Anamnesi, presenza o sospetto di Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) con Volume Espiratorio Forzato in 1 secondo (FEV1) < 60% del valore previsto.
  5. Infezione attiva o grave non controllata (infezione ≥ Grado 2 CTCAE).
  6. Diagnosi di infezione da Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) entro 3 mesi prima della prima dose.

  7. Cirrosi scompensata (classe B o C di Child-Pugh), epatite attiva:

     • Riferimento epatite B: Virus dell'epatite B (HBV) - DNA > 1×10³ copie/mL o >2000 IU/mL se HBsAg positivo.
     • Riferimento epatite C: Virus dell'epatite C (HCV) RNA superiore al limite superiore del normale.

     (Nota: I soggetti idonei che sono HBsAg positivi o anti-antigene core dell'epatite B (HBc) positivi, o hanno l'epatite C, richiedono una terapia antivirale continua per prevenire la riattivazione virale.)

  8. Sifilide attiva.

  9. Anomalie renali:

     • Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
     • Anamnesi o presenza di sindrome nefrosica (eccetto se curata), nefrite cronica.
  10. Anamnesi di immunodeficienza, inclusa positività all'HIV o altre malattie da immunodeficienza acquisite/congenite; anamnesi di malattia autoimmune attiva o malattie autoimmuni inclusi ma non limitati a morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite/enterite/vasculite/nefrite autoimmune, ecc.; o anamnesi di trapianto d'organo (eccetto trapianto di cornea).
  11. Presenza o anamnesi di malattia autoimmune che richiede trattamento. I soggetti con ipotiroidismo in terapia sostitutiva stabile o diabete mellito di tipo 1 possono essere idonei.
  12. Analisi delle urine che mostra proteine urinarie ≥ ++, e conferma di proteine urinarie nelle 24 ore > 1,0 g (eccetto per soggetti con mieloma multiplo).
  13. Diabete scarsamente controllato (Glicemia a digiuno > 10 mmol/L).
  14. Epilessia che richiede trattamento.

II. Sintomi e trattamento correlati al tumore:

• Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) o meningite carcinomatosa; i soggetti con tumori solidi che hanno ricevuto trattamento per metastasi cerebrali e sono stati clinicamente stabili per almeno 28 giorni prima della prima dose senza necessità di steroidi o altra terapia per le metastasi cerebrali possono essere idonei.
• Chemioterapia, terapia mirata, radioterapia o altra terapia antitumorale precedente entro 4 settimane prima della prima dose (calcolo basato sulla data di fine dell'ultimo trattamento per il periodo di washout).
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o altre terapie cellulari (ad esempio, terapia con cellule T del Recettore dell'Antigene Chimerico [terapia CAR-T]) precedenti.
• Trattamento entro 2 settimane prima della prima dose con farmaci tradizionali cinesi approvati dalla National Medical Products Administration (NMPA) con indicazioni antitumorali chiaramente dichiarate nei foglietti illustrativi (inclusi Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsule/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injection, Huachansu Capsule, ecc.).
• Versamento sieroso (pleurico, peritoneale o pericardico) che richiede drenaggio ripetuto per sollievo sintomatico (giudizio dello sperimentatore), o ricezione di drenaggio terapeutico del versamento sieroso entro 2 settimane prima del trattamento.
• Imaging (TC o RM) che mostra invasione tumorale dei principali vasi sanguigni, o lo sperimentatore giudica un'alta probabilità di emorragia fatale dovuta all'invasione tumorale dei principali vasi sanguigni durante il periodo di studio.

III. Correlato al trattamento dello studio:

• Trattamento precedente con inibitori di B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL).
• Anamnesi di vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o vaccinazione con vaccino vivo attenuato pianificata durante il periodo di studio.
• Allergia nota a qualsiasi componente del/i farmaco/i dello studio.
• Necessità o uso di forti inibitori o induttori del Citocromo P450 3A (CYP3A) entro 2 settimane prima della prima dose (farmaci o alimenti).
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
• Diagnosi di immunodeficienza o attuale terapia sistemica con glucocorticoidi (a una dose equivalente a >10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (inclusi ma non limitati a ciclosporina A, tacrolimus, ciclofosfamide, ecc.) continuata entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. Eccezioni includono: ① Corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalatori sono permessi. ② L'uso a breve termine di corticosteroidi per profilassi (ad esempio, allergia al contrasto) o trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato da allergene da contatto) è permesso.
• Partecipazione a un altro studio clinico con farmaco antitumorale entro 4 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più breve).