Évaluation de la tolérabilité et de la pharmacocinétique du TQB3142 injectable chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critères d'inclusion :

• Les sujets ont volontairement rejoint l'étude, ont signé le consentement éclairé et présentent une bonne observance ;
• Âge compris entre 18 ans et 75 ans (calculé à la date de signature du consentement éclairé) ;
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 ;
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines ;
• Patients présentant une tumeur avancée confirmée par cytologie/histopathologie, en échec de traitement standard ou sans traitement efficace disponible ;
• Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ;

• Les principaux organes fonctionnent correctement et répondent aux critères suivants :

  1. Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ;
  2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) des sujets avec tumeur solide ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
  3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ;
  4. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (ULN) ;
  5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN. ALT et AST ≤ 5 × ULN en cas de métastases hépatiques ;
  6. Créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine (CCR) ≥ 60 mL/min (formule standard de Cockcroft-Gault appliquée) ;
  7. Temps de prothrombine (PT), temps de céphaline activée (APTT), rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN (sans traitement anticoagulant) ;
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude, et présenter un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion ; les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude.

Critères d'exclusion :

I. Affections concomitantes et antécédents médicaux :

• Toute tumeur maligne active dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception du cancer spécifique étudié dans cet essai et des cancers localement récidivants ayant été guéris (par exemple, carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau réséqué, cancer superficiel de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahissant la lamina propria)], carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome in situ du sein).
• Récupération incomplète des toxicités et/ou complications des interventions antérieures à ≤ grade 1 selon le CTCAE, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique ≤ grade 2.
• Transfusion de tout produit sanguin ou nécessité d'un traitement par facteur de croissance hématopoïétique dans les 28 jours précédant la première dose.

• Risque hémorragique :

  1. Diathèse ou trouble hémorragique connu.
  2. Antécédent de saignement thrombocytopénique non induit par chimiothérapie ou antécédent de réfractarité à la transfusion de plaquettes dans l'année précédant la première dose.
  3. Présence ou suspicion élevée de troubles hémorragiques/hémolytiques actifs tels que purpura thrombocytopénique immunologique (PTI), anémie hémolytique auto-immune (AHAI), syndrome d'Evans, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
  4. Nécessité de warfarine, d'aspirine ou d'autres agents anticoagulants/antiplaquettaires pour quelque raison que ce soit dans les 28 jours précédant le début du traitement.
  5. Événements hémorragiques non contrôlés ou de grade CTCAE ≥ 2 (par exemple, saignement gastro-intestinal) ou antécédent d'hémoptysie (> 2,5 mL de sang frais par jour) dans les 90 jours précédant la première dose.
  6. Traitement chirurgical majeur ou traumatisme important (à l'exclusion de procédures comme la biopsie à l'aiguille, la biopsie endoscopique) dans les 28 jours précédant la première dose.
  7. Plaies ou fractures non cicatrisées (à l'exclusion des fractures pathologiques).
• Événements thrombotiques artériels/veineux dans les 6 mois précédant la première dose, tels qu'accidents vasculaires cérébraux (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire.
• Antécédent d'abus de drogues (substances psychoactives) ou d'alcool avec incapacité à s'abstenir, ou présence de troubles psychiatriques.

• Sujets présentant toute maladie grave et/ou non contrôlée, y compris :

  1. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) malgré un traitement avec deux antihypertenseurs ou plus.
  2. Ischémie myocardique ou infarctus du myocarde de grade ≥ 2, arythmies et insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 (classification NYHA).
  3. Antécédent ou présence de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par corticostéroïdes (y compris mais sans s'y limiter : syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie d'hypersensibilité aiguë, pneumopathie médicamenteuse, bronchospasme, pneumonie interstitielle aiguë, fibrose pulmonaire idiopathique, etc.).
  4. Antécédent, présence ou suspicion de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) < 60 % de la valeur prédite.
  5. Infection active ou non contrôlée sévère (infection de grade CTCAE ≥ 2).
  6. Diagnostic d'infection par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 3 mois précédant la première dose.

  7. Cirrhose décompensée (classe B ou C de Child-Pugh), hépatite active :

     • Référence hépatite B : Virus de l'hépatite B (VHB) - ADN > 1 × 10³ copies/mL ou > 2000 UI/mL si Ag HBs positif.
     • Référence hépatite C : ARN du virus de l'hépatite C (VHC) supérieur à la limite supérieure de la normale.

     (Remarque : Les sujets éligibles qui sont Ag HBs positifs ou anti-antigène du core de l'hépatite B (HBc) positifs, ou atteints d'hépatite C, nécessitent un traitement antiviral continu pour prévenir la réactivation virale.)

  8. Syphilis active.

  9. Anomalies rénales :

     • Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
     • Antécédent ou présence de syndrome néphrotique (sauf s'il a été guéri), néphrite chronique.
  10. Antécédent d'immunodéficience, y compris séropositivité au VIH ou autres maladies d'immunodéficience acquises/congénitales ; antécédent de maladie auto-immune active ou de maladies auto-immunes incluant mais non limitées à la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite/entérite/vascularite/néphrite auto-immune, etc. ; ou antécédent de transplantation d'organe (sauf greffe de cornée).
  11. Présence ou antécédent de maladie auto-immune nécessitant un traitement. Les sujets avec hypothyroïdie sous traitement de substitution stable ou diabète de type 1 peuvent être éligibles.
  12. Analyse d'urine montrant une protéinurie ≥ ++, et confirmation d'une protéinurie des 24 heures > 1,0 g (sauf pour les sujets atteints de myélome multiple).
  13. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L).
  14. Épilepsie nécessitant un traitement.

II. Symptômes et traitement liés à la tumeur :

• Atteinte connue du système nerveux central (SNC) ou méningite carcinomateuse ; les sujets atteints de tumeurs solides ayant reçu un traitement pour des métastases cérébrales et cliniquement stables depuis au moins 28 jours avant la première dose, sans nécessiter de stéroïdes ou autre traitement pour les métastases cérébrales, peuvent être éligibles.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie ou autre traitement antitumoral dans les 4 semaines précédant la première dose (calcul basé sur la date de fin du dernier traitement pour la période de washout).
• Antécédent de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique, autologue ou d'autres thérapies cellulaires (par exemple, thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique [CAR-T]).
• Traitement dans les 2 semaines précédant la première dose avec des médicaments brevetés chinois approuvés par l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) dont les indications antitumorales sont clairement indiquées dans leurs notices (y compris Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsule/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injection, Huachansu Capsule, etc.).
• Épanchement séreux (pleural, péritonéal ou péricardique) nécessitant un drainage répété pour un soulagement symptomatique (jugement de l'investigateur), ou drainage thérapeutique d'épanchement séreux dans les 2 semaines précédant le traitement.
• Imagerie (scanner ou IRM) montrant une invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins, ou l'investigateur juge qu'il existe une forte probabilité d'hémorragie fatale due à l'invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins pendant la période d'étude.

III. Lié au traitement de l'étude :

• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL).
• Antécédent de vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou vaccination vivante atténuée prévue pendant la période d'étude.
• Allergie connue à tout composant du ou des médicaments de l'étude.
• Nécessité ou utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A) dans les 2 semaines précédant la première dose (médicaments ou aliments).
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique actuel par glucocorticoïdes (à une dose équivalente à > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur (y compris mais non limité à la ciclosporine A, le tacrolimus, le cyclophosphamide, etc.) poursuivi dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les exceptions incluent : ① Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés sont autorisés. ② L'utilisation à court terme de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie au contraste) ou le traitement de conditions non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé due à un allergène de contact) est autorisée.
• Participation à un autre essai clinique de médicament antitumoral dans les 4 semaines précédant la première dose ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte).