Om de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van TQB3142 voor injectie te evalueren bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

• De deelnemers hebben vrijwillig deelgenomen aan de studie, het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend en vertoonden goede therapietrouw;
• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (berekend op de datum van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier);
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) score 0-1;
• Verwachte overleving langer dan 12 weken;
• Patiënten met gevorderde tumoren bevestigd door cytologie/histopathologie, falen van standaardbehandeling of gebrek aan effectieve behandeling;
• Bewijs van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 criteria;

• De belangrijkste organen functioneren goed en voldoen aan de volgende criteria:

  1. Hemoglobine (HGB) ≥90g/L;
  2. Absolute neutrofielentelling (ANC) van solide tumor deelnemers ≥1,5×10⁹/L;
  3. Bloedplaatjestelling (PLT) ≥100×10⁹/L;
  4. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 keer de bovengrens van de normale waarde (ULN);
  5. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. ALT en AST ≤5×ULN indien vergezeld door levermetastasen;
  6. Serumcreatinine (CR) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CCR) ≥60 mL/min (standaard Cockcroft-Gault formule werd toegepast);
  7. Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN (geen antistollingstherapie);
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan dat effectieve anticonceptie moet worden gebruikt tijdens de studieperiode en gedurende 6 maanden na het einde van de studie, en dat serum- of urinetest voor zwangerschap negatief is binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving; Mannen moeten akkoord gaan dat effectieve anticonceptie moet worden gebruikt tijdens de studieperiode en gedurende 6 maanden na het einde van de studieperiode.

Exclusiecriteria:

I. Comorbide aandoeningen en medische voorgeschiedenis:

• Elke actieve maligniteit binnen de 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, behalve de specifieke kanker die in deze studie wordt onderzocht en lokaal recidiverende kankers die zijn genezen (bijv. verwijderd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoom in situ) en T1 (tumor die de lamina propria binnendringt)], carcinoom in situ van de baarmoederhals, of carcinoom in situ van de borst).
• Geen herstel van toxiciteiten en/of complicaties van eerdere interventies tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE, behalve alopecia en perifere neuropathie ≤ Graad 2.
• Ontvangst van bloedproducttransfusie of behoefte aan hematopoëtische groeifactortherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

• Bloedingsrisico:

  1. Bekende bloedingsneiging of -stoornis.
  2. Geschiedenis van niet-chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenische bloeding of geschiedenis van refractariteit voor bloedplaatjestransfusie binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis.
  3. Aanwezigheid of sterke verdenking van actieve bloeding/hemolytische aandoeningen zoals Idiopathische Trombocytopenische Purpura (ITP), Auto-immuun Hemolytische Anemie (AIHA), Evans Syndroom, Hemolytisch Uremisch Syndroom, Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP), Gedissemineerde Intravasculaire Stolling (DIC).
  4. Behoefte aan warfarine, aspirine of andere antistollings-/plaatjesremmende middelen om welke reden dan ook binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
  5. Ongecontroleerde of CTCAE ≥ Graad 2 bloedingen (bijv. gastro-intestinale bloeding) of geschiedenis van hemoptoë (> 2,5 mL vers bloed per dag) binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
  6. Grote chirurgische behandeling of significant traumatisch letsel (exclusief procedures zoals naaldbiopsie, endoscopische biopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
  7. Niet-genezende wonden of fracturen (exclusief pathologische fracturen).
• Arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie.
• Geschiedenis van drugs- (psychoactieve stoffen) of alcoholmisbruik met onvermogen om zich te onthouden, of aanwezigheid van psychiatrische stoornissen.

• Deelnemers met ernstige en/of ongecontroleerde ziekten, waaronder:

  1. Slecht gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) ondanks behandeling met twee of meer antihypertensiva.
  2. Myocardischemie of myocardinfarct ≥ Graad 2, aritmieën en congestief hartfalen ≥ Graad 2 (NYHA classificatie).
  3. Geschiedenis of aanwezigheid van niet-infectieuze pneumonie die behandeling met corticosteroïden vereist (inclusief maar niet beperkt tot Acute Respiratory Distress Syndrome, Acute Hypersensitivity Pneumonitis, Geneesmiddelgerelateerde Pneumonitis, Bronchospasme, Acute Interstitiële Pneumonie, Idiopathische Pulmonale Fibrose, enz.).
  4. Geschiedenis, aanwezigheid of verdenking van Chronische Obstructieve Longziekte (COPD) met Geforceerd Expiratoir Volume in 1 seconde (FEV1) < 60% van de voorspelde waarde.
  5. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥ CTCAE Graad 2 infectie).
  6. Diagnose van Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) infectie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.

  7. Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh klasse B of C), actieve hepatitis:

     • Hepatitis B referentie: Hepatitis B Virus (HBV) - DNA > 1×10³ kopieën/mL of >2000 IU/mL indien HBsAg positief.
     • Hepatitis C referentie: Hepatitis C Virus (HCV) RNA boven de bovengrens van normaal.

     (Opmerking: In aanmerking komende deelnemers die HBsAg positief of anti-Hepatitis B core (HBc) antigeen positief zijn, of hepatitis C hebben, vereisen continue antivirale therapie om virusreactivatie te voorkomen.)

  8. Actieve syfilis.

  9. Nierafwijkingen:

     • Nierfalen dat hemodialyse of peritoneale dialyse vereist.
     • Geschiedenis of aanwezigheid van nefrotisch syndroom (behalve indien genezen), chronische nefritis.
  10. Geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief HIV-positiviteit of andere verworven/aangeboren immunodeficiëntieziekten; geschiedenis van actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekten waaronder maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, auto-immuun hepatitis/enteritis/vasculitis/nefritis, enz.; of geschiedenis van orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie).
  11. Aanwezigheid of geschiedenis van auto-immuunziekte die behandeling vereist. Deelnemers met hypothyreoïdie onder stabiele vervangingstherapie of diabetes mellitus type 1 kunnen in aanmerking komen.
  12. Urineonderzoek toont urine-eiwit ≥ ++, en bevestigd 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g (behalve voor deelnemers met multipel myeloom).
  13. Slecht gecontroleerde diabetes (Nuchtere Bloedglucose > 10 mmol/L).
  14. Epilepsie die behandeling vereist.

II. Tumorgerelateerde symptomen en behandeling:

• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of carcinomateuze meningitis; deelnemers met solide tumoren die behandeling voor hersenmetastasen hebben ontvangen en klinisch stabiel zijn geweest gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zonder behoefte aan steroïden of andere therapie voor hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen.
• Eerdere chemotherapie, doelgerichte therapie, radiotherapie of andere antitumortherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis (berekening gebaseerd op de einddatum van de laatste behandeling voor de wash-out periode).
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, autologe hematopoëtische stamceltransplantatie of andere celtherapieën (bijv. Chimeric Antigen Receptor T-cel [Chimeric Antigen Receptor T-cel Therapie (CAR-T)] therapie).
• Behandeling binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis met Chinese patentgeneesmiddelen goedgekeurd door de National Medical Products Administration (NMPA) met duidelijk vermelde antitumorindicaties in hun bijsluiters (inclusief Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injectie, Kanglaite Capsule/Injectie, Aidi Injectie, Yadanzi Oil Injectie/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injectie, Huachansu Capsule, enz.).
• Serus holte (pleuraal, peritoneaal of pericardiaal) effusie die herhaalde drainage vereist voor symptoomverlichting (beoordeling van de onderzoeker), of ontvangst van therapeutische serus holte effusiedrainage binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling.
• Beeldvorming (CT of MRI) toont tumorinvasie van grote bloedvaten, of de onderzoeker beoordeelt een hoge kans op fatale bloeding door tumorinvasie van grote bloedvaten tijdens de studieperiode.

III. Studierelateerde behandeling:

• Eerdere behandeling met B-cel lymfoom-extra large (Bcl-xL) remmers.
• Geschiedenis van levend verzwakt vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of geplande levend verzwakte vaccinatie tijdens de studieperiode.
• Bekende allergie voor enig bestanddeel van de studiegeneesmiddel(en).
• Behoefte aan of gebruik van sterke remmers of inductoren van Cytochroom P450 3A (CYP3A) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (medicijnen of voedsel).
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling.
• Diagnose van immunodeficiëntie of huidige systemische glucocorticoidtherapie (in een dosis equivalent aan >10 mg/dag prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie (inclusief maar niet beperkt tot cyclosporine A, tacrolimus, cyclofosfamide, enz.) voortgezet binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Uitzonderingen zijn: ① Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of geïnhaleerde corticosteroïden zijn toegestaan. ② Kortdurend gebruik van corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastallergie) of behandeling van niet-auto-immuun aandoeningen (bijv. vertraagd-type overgevoeligheidsreactie door contactallergeen) is toegestaan.
• Deelname aan een andere antitumorgeneesmiddelen klinische studie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of binnen 5 geneesmiddelhalfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is).