Avaliar a Tolerabilidade e a Farmacocinética da Injeção de TQB3142 em Doentes com Tumores Malignos Avançados

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo, assinaram o consentimento informado e apresentam boa adesão;
• Idade entre 18 anos ≤ idade ≤ 75 anos (calculada na data da assinatura do consentimento informado);
• Pontuação Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) 0~1;
• Expectativa de sobrevivência superior a 12 semanas;
• Pacientes com tumores avançados confirmados por citologia/histopatologia, falência do tratamento padrão ou ausência de tratamento eficaz;
• Evidência de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;

• Os principais órgãos funcionam bem e cumprem os seguintes critérios:

  1. Hemoglobina (HGB) ≥90g/L;
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de sujeitos com tumor sólido ≥1,5×109 /L;
  3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
  4. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 vezes o limite superior do valor normal (ULN);
  5. Alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST) ≤2,5×ULN. ALT e AST≤5×ULN se acompanhadas de metástase hepática;
  6. Creatinina sérica (CR) ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina (CCR) ≥60 mL/min (aplicada fórmula padrão de Cockcroft-Gault);
  7. Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), relação internacional normalizada (INR) ≤ 1,5×ULN (sem terapia anticoagulante);
• Mulheres em idade fértil devem concordar que é necessário utilizar contraceção eficaz durante o período do estudo e durante 6 meses após o término do estudo, e que os testes de gravidez séricos ou urinários sejam negativos nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo; Os homens devem concordar que é necessário utilizar contraceção eficaz durante o período do estudo e durante 6 meses após o término do período do estudo.

Critérios de Exclusão:

I. Condições Comórbidas e Historial Médico:

• Qualquer malignidade ativa nos 3 anos anteriores à primeira dose, exceto o cancro específico em estudo neste ensaio e cancros localmente recidivantes que tenham sido curados (ex: carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ressecado, cancro da bexiga superficial [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invadindo a lâmina própria)], carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma in situ da mama).
• Falha em recuperar das toxicidades e/ou complicações de intervenções anteriores para ≤ Grau 1 segundo CTCAE, exceto alopécia e neuropatia periférica ≤ Grau 2.
• Receção de qualquer transfusão de produto sanguíneo ou necessidade de terapia com fatores de crescimento hematopoiético nos 28 dias anteriores à primeira dose.

• Risco de Hemorragia:

  1. Diátese ou distúrbio hemorrágico conhecido.
  2. Historial de hemorragia trombocitopénica não induzida por quimioterapia ou historial de refratariedade a transfusão de plaquetas no ano anterior à primeira dose.
  3. Presença ou forte suspeita de distúrbios hemorrágicos/hemolíticos ativos como Púrpura Trombocitopénica Imune (PTI), Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI), Síndrome de Evans, Síndrome Hemolítico-Urémica, Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT), Coagulação Intravascular Disseminada (CID).
  4. Necessidade de varfarina, aspirina ou outros agentes anticoagulantes/antiplaquetários por qualquer razão nos 28 dias anteriores ao início do tratamento.
  5. Eventos hemorrágicos não controlados ou CTCAE ≥ Grau 2 (ex: hemorragia gastrointestinal) ou historial de hemoptise (> 2,5 mL de sangue fresco por dia) nos 90 dias anteriores à primeira dose.
  6. Tratamento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa (excluindo procedimentos como biópsia por agulha, biópsia endoscópica) nos 28 dias anteriores à primeira dose.
  7. Feridas ou fraturas não cicatrizadas (excluindo fraturas patológicas).
• Eventos trombóticos arteriais/venosos nos 6 meses anteriores à primeira dose, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
• Historial de abuso de drogas (substâncias psicoativas) ou álcool com incapacidade de abstinência, ou presença de perturbações psiquiátricas.

• Sujeitos com quaisquer doenças graves e/ou não controladas, incluindo:

  1. Pressão arterial mal controlada (pressão sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg) apesar de tratamento com dois ou mais medicamentos anti-hipertensores.
  2. Isquemia miocárdica ou enfarte do miocárdio ≥ Grau 2, arritmias e insuficiência cardíaca congestiva ≥ Grau 2 (classificação NYHA).
  3. Historial ou presença de pneumonite não infecciosa que requer tratamento com corticosteroides (incluindo mas não limitado a Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda, Pneumonite de Hipersensibilidade Aguda, Pneumonite Induzida por Medicamentos, Broncoespasmo, Pneumonia Intersticial Aguda, Fibrose Pulmonar Idiopática, etc.).
  4. Historial, presença ou suspeita de Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) com Volume Expiratório Forçado no 1º segundo (VEF1) < 60% do valor previsto.
  5. Infeção ativa ou não controlada grave (≥ CTCAE Grau 2 infeção).
  6. Diagnóstico de infeção por Doença por Coronavírus 2019 (COVID-19) nos 3 meses anteriores à primeira dose.

  7. Cirrose descompensada (classe B ou C de Child-Pugh), hepatite ativa:

     • Referência Hepatite B: Vírus da Hepatite B (VHB) - DNA > 1*10³ cópias/mL ou >2000 UI/mL se HBsAg positivo.
     • Referência Hepatite C: Vírus da Hepatite C (VHC) RNA acima do limite superior normal.

     (Nota: Sujeitos elegíveis que sejam HBsAg positivos ou anti-antigénio do core da Hepatite B (HBc) positivos, ou tenham hepatite C, requerem terapia antiviral contínua para prevenir reativação viral.)

  8. Sífilis ativa.

  9. Anormalidades Renais:

     • Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
     • Historial ou presença de síndrome nefrótica (exceto se curada), nefrite crónica.
  10. Historial de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH ou outras doenças de imunodeficiência adquirida/congénita; historial de doença autoimune ativa ou doenças autoimunes incluindo mas não limitadas a doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite/enterite/vasculite/nefrite autoimune, etc.; ou historial de transplante de órgãos (exceto transplante de córnea).
  11. Presença ou historial de doença autoimune que requer tratamento. Sujeitos com hipotiroidismo em terapia de substituição estável ou diabetes mellitus tipo 1 podem ser elegíveis.
  12. Urinálise mostrando proteína urinária ≥ ++, e confirmada proteína urinária de 24 horas > 1,0 g (exceto para sujeitos com mieloma múltiplo).
  13. Diabetes mal controlada (Glicemia em Jejum > 10 mmol/L).
  14. Epilepsia que requer tratamento.

II. Sintomas e Tratamento Relacionados com Tumor:

• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) ou meningite carcinomatosa; sujeitos com tumores sólidos que tenham recebido tratamento para metástases cerebrais e estejam clinicamente estáveis durante pelo menos 28 dias antes da primeira dose sem necessitar de esteroides ou outra terapia para metástases cerebrais podem ser elegíveis.
• Quimioterapia prévia, terapia dirigida, radioterapia ou outra terapia antitumoral nas 4 semanas antes da primeira dose (cálculo baseado na data de término do último tratamento para período de washout).
• Transplante prévio de células estaminais hematopoiéticas alogénicas, transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas ou outras terapias celulares (ex: terapia de células T com Recetor de Antigénio Quimérico (Terapia CAR-T)).
• Tratamento nas 2 semanas anteriores à primeira dose com medicamentos de patente chineses aprovados pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) com indicações antitumorais claramente declaradas nos seus folhetos informativos (incluindo Cápsula Fufang Banmao, Injeção Kang'ai, Cápsula/Injeção Kanglaite, Injeção Aidi, Injeção/Cápsula de Óleo de Yadanzi, Comprimido/Injeção Xiaoaiping, Cápsula Huachansu, etc.).
• Derrame seroso (pleural, peritoneal ou pericárdico) que requer drenagem repetida para alívio sintomático (julgamento do investigador), ou receção de drenagem terapêutica de derrame seroso nas 2 semanas anteriores ao tratamento.
• Imagiologia (TC ou RM) mostrando invasão tumoral de vasos sanguíneos principais, ou o investigador julga alta probabilidade de hemorragia fatal devido a invasão tumoral de vasos sanguíneos principais durante o período do estudo.

III. Relacionado com o Tratamento do Estudo:

• Tratamento prévio com inibidores de B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL).
• Historial de vacinação com vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou vacinação com vacina viva atenuada planeada durante o período do estudo.
• Alergia conhecida a qualquer componente do(s) medicamento(s) do estudo.
• Necessidade ou uso de inibidores ou indutores fortes do Citocromo P450 3A (CYP3A) nas 2 semanas anteriores à primeira dose (medicamentos ou alimentos).
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico (ex: medicamentos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapia de substituição (ex: tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou terapia sistémica atual com glicocorticoides (a uma dose equivalente a >10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (incluindo mas não limitada a ciclosporina A, tacrolimus, ciclofosfamida, etc.) continuada nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Exceções incluem: ① Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados são permitidos. ② Uso de curta duração de corticosteroides para profilaxia (ex: alergia a contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (ex: reação de hipersensibilidade retardada de alérgeno de contacto) é permitido.
• Participação em outro ensaio clínico de medicamento antitumoral nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto).