Оценить переносимость и фармакокинетику инъекционного препарата TQB3142 у пациентов с распространёнными злокачественными опухолями

Критерии включения:

• Субъекты добровольно присоединились к исследованию, подписали информированное согласие и имели хорошую приверженность;
• 18 лет ≤ возраст ≤75 лет (рассчитывается на дату подписания информированного согласия);
• Оценка статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0~1;
• Ожидаемая выживаемость более 12 недель;
• Пациенты с распространенными опухолями, подтвержденными цитологией/гистопатологией, неэффективностью стандартного лечения или отсутствием эффективного лечения;
• Наличие по крайней мере одного измеримого очага согласно критериям RECIST 1.1;

• Основные органы функционируют хорошо и соответствуют следующим критериям:

  1. Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л;
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) у субъектов с солидными опухолями ≥1.5×10⁹/л;
  3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л;
  4. Общий билирубин (TBIL) ≤1.5 верхнего предела нормы (ULN);
  5. Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2.5×ULN. ALT и AST ≤5×ULN при наличии метастазов в печень;
  6. Сывороточный креатинин (CR) ≤1.5×ULN или клиренс креатинина (CCR) ≥60 мл/мин (применялась стандартная формула Кокрофта-Голта);
  7. Протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), международное нормализованное отношение (INR) ≤1.5×ULN (без антикоагулянтной терапии);
• Женщины репродуктивного возраста должны согласиться на использование эффективной контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после его окончания, а также на отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование; мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после его окончания.

Критерии исключения:

I. Сопутствующие заболевания и история болезни:

• Любая активная злокачественная опухоль в течение 3 лет до первой дозы, за исключением конкретного рака, изучаемого в данном исследовании, и локально рецидивирующих раков, которые были излечены (например, удаленная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль, инвазирующая собственную пластинку)], карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы).
• Невосстановление токсичности и/или осложнений от предыдущих вмешательств до ≤1 степени по CTCAE, за исключением алопеции и периферической нейропатии ≤2 степени.
• Получение любых трансфузий препаратов крови или потребность в терапии гемопоэтическими факторами роста в течение 28 дней до первой дозы.

• Риск кровотечения:

  1. Известная склонность к кровотечениям или нарушение свертываемости.
  2. Анамнез кровотечений, вызванных тромбоцитопенией, не связанных с химиотерапией, или анамнез рефрактерности к трансфузии тромбоцитов в течение 1 года до первой дозы.
  3. Наличие или высокое подозрение на активные кровотечения/гемолитические нарушения, такие как иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА), синдром Эванса, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).
  4. Необходимость применения варфарина, аспирина или других антикоагулянтных/антиагрегантных средств по любой причине в течение 28 дней до начала лечения.
  5. Неконтролируемые или события кровотечения ≥2 степени по CTCAE (например, желудочно-кишечное кровотечение) или анамнез кровохарканья (>2.5 мл свежей крови в день) в течение 90 дней до первой дозы.
  6. Крупное хирургическое лечение или значительная травма (за исключением процедур, таких как пункционная биопсия, эндоскопическая биопсия) в течение 28 дней до первой дозы.
  7. Незаживающие раны или переломы (за исключением патологических переломов).
• Артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев до первой дозы, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
• Анамнез злоупотребления наркотиками (психоактивными веществами) или алкоголем с невозможностью воздержания, или наличие психических расстройств.

• Субъекты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, включая:

  1. Плохо контролируемое артериальное давление (систолическое АД ≥150 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт. ст.) несмотря на лечение двумя или более антигипертензивными препаратами.
  2. Ишемия миокарда или инфаркт миокарда ≥2 степени, аритмии и застойная сердечная недостаточность ≥2 степени (классификация NYHA).
  3. Анамнез или наличие неинфекционного пневмонита, требующего лечения кортикостероидами (включая, но не ограничиваясь, острый респираторный дистресс-синдром, острую гиперчувствительную пневмонию, лекарственный пневмонит, бронхоспазм, острую интерстициальную пневмонию, идиопатический легочный фиброз и т.д.).
  4. Анамнез, наличие или подозрение на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) <60% от прогнозируемого значения.
  5. Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (≥2 степени инфекции по CTCAE).
  6. Диагностированная инфекция коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) в течение 3 месяцев до первой дозы.

  7. Декомпенсированный цирроз печени (класс B или C по Чайлд-Пью), активный гепатит:

     • Ссылка на гепатит B: ДНК вируса гепатита B (HBV) >1×10³ копий/мл или >2000 МЕ/мл при положительном HBsAg.
     • Ссылка на гепатит C: РНК вируса гепатита C (HCV) выше верхнего предела нормы.

     (Примечание: Подходящие субъекты, которые являются HBsAg-положительными или анти-HBc-положительными, или имеют гепатит C, требуют непрерывной противовирусной терапии для предотвращения реактивации вируса.)

  8. Активный сифилис.

  9. Почечные аномалии:

     • Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
     • Анамнез или наличие нефротического синдрома (кроме излеченного), хронического нефрита.
  10. Анамнез иммунодефицита, включая ВИЧ-положительный статус или другие приобретенные/врожденные иммунодефицитные заболевания; анамнез активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит/энтерит/васкулит/нефрит и т.д.; или анамнез трансплантации органов (за исключением трансплантации роговицы).
  11. Наличие или анамнез аутоиммунного заболевания, требующего лечения. Субъекты с гипотиреозом на стабильной заместительной терапии или сахарным диабетом 1 типа могут быть подходящими.
  12. Анализ мочи показывает белок в моче ≥++, и подтвержденный суточный белок в моче >1.0 г (за исключением субъектов с множественной миеломой).
  13. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л).
  14. Эпилепсия, требующая лечения.

II. Симптомы, связанные с опухолью, и лечение:

• Известное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) или карциноматозный менингит; субъекты с солидными опухолями, которые получали лечение по поводу метастазов в головной мозг и были клинически стабильны в течение как минимум 28 дней до первой дозы без необходимости в стероидах или другой терапии для метастазов в головной мозг, могут быть подходящими.
• Предыдущая химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или другая противоопухолевая терапия в течение 4 недель до первой дозы (расчет основан на дате окончания последнего лечения для периода вымывания).
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или другие клеточные терапии (например, терапия CAR-T).
• Лечение в течение 2 недель до первой дозы китайскими патентованными лекарственными средствами, одобренными Национальным управлением медицинских продуктов (NMPA), с четко указанными противоопухолевыми показаниями в их инструкциях (включая Фуфан Баньмао Капсулы, Кангай Инъекцию, Канглайте Капсулы/Инъекцию, Айди Инъекцию, Яданьцзы Масло Инъекция/Капсулы, Сяоайпин Таблетки/Инъекцию, Хуачаньсу Капсулы и т.д.).
• Серозный выпот (плевральный, перитонеальный или перикардиальный), требующий повторного дренирования для симптоматического облегчения (по мнению исследователя), или получение терапевтического дренирования серозного выпота в течение 2 недель до лечения.
• Визуализация (КТ или МРТ) показывает инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды, или исследователь оценивает высокую вероятность смертельного кровотечения из-за инвазии опухоли в крупные кровеносные сосуды в течение периода исследования.

III. Связанные с исследуемым лечением:

• Предыдущее лечение ингибиторами Bcl-xL.
• Анамнез вакцинации живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до первой дозы или планируемая вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение периода исследования.
• Известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата(ов).
• Необходимость или использование сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 3A (CYP3A) в течение 2 недель до первой дозы (лекарства или пища).
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением.
• Диагноз иммунодефицита или текущая системная терапия глюкокортикоидами (в дозе, эквивалентной >10 мг/день преднизолона или эквиваленту) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии (включая, но не ограничиваясь, циклоспорин А, такролимус, циклофосфамид и т.д.), продолжающаяся в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Исключения включают: ① Разрешается использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов. ② Разрешается краткосрочное использование кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контраст) или лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа от контактного аллергена).
• Участие в другом клиническом исследовании противоопухолевого препарата в течение 4 недель до первой дозы или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче).