Posoudit snášenlivost a farmakokinetiku přípravku TQB3142 pro injekce u pacientů s pokročilými maligními nádory

Kritéria zařazení:

• Subjekty se do studie dobrovolně zapojily, podepsaly informovaný souhlas a měly dobrou spolupráci;
• Věk 18 let ≤ věk ≤ 75 let (vypočteno v den podpisu informovaného souhlasu);
• Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1;
• Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů;
• Pacienti s pokročilými nádory potvrzenými cytologií/histopatologií, selhání standardní léčby nebo nedostatek účinné léčby;
• Důkaz alespoň jednoho měřitelného ložiska podle kritérií RECIST 1.1;

• Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující kritéria:

  1. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L;
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) u subjektů s pevným nádorem ≥1,5×10⁹/L;
  3. Počet krevních destiček (PLT) ≥100×10⁹/L;
  4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN);
  5. Alanin transferáza (ALT) a aspartát transferáza (AST) ≤2,5×ULN. ALT a AST ≤5×ULN, pokud je doprovázeno jaterními metastázami;
  6. Kreatinin v séru (CR) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CCR) ≥60 ml/min (použil se standardní vzorec Cockcroft-Gault);
  7. Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN (bez antikoagulační léčby);
• Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit, že během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení musí být použita účinná antikoncepce a že sérové nebo močové těhotenské testy jsou negativní do 7 dnů před zařazením do studie; Muži musí souhlasit, že během studie a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení musí být použita účinná antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

I. Souběžná onemocnění a anamnéza:

• Jakákoliv aktivní malignita v průběhu 3 let před první dávkou, s výjimkou specifického nádoru studovaného v této studii a lokálně recidivujících nádorů, které byly vyléčeny (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor invadující lamina propria)], karcinom in situ děložního čípku nebo karcinom in situ prsu).
• Nedostatečné zotavení z toxicit a/nebo komplikací předchozích zákroků na ≤ stupeň 1 podle CTCAE, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie ≤ stupně 2.
• Příjem jakékoliv transfuze krevních produktů nebo potřeba léčby hematopoetickými růstovými faktory do 28 dnů před první dávkou.

• Riziko krvácení:

  1. Známá krvácivá dispozice nebo porucha.
  2. Anamnéza krvácení z trombocytopenie nezpůsobené chemoterapií nebo anamnéza refrakternosti na transfuzi destiček do 1 roku před první dávkou.
  3. Přítomnost nebo vysoké podezření na aktivní krvácení/hemolytické poruchy, jako je imunitní trombocytopenická purpura (ITP), autoimunitní hemolytická anémie (AIHA), Evansův syndrom, hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura (TTP), diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC).
  4. Potřeba warfarinu, aspirinu nebo jiných antikoagulačních/antiagregačních látek z jakéhokoliv důvodu do 28 dnů před zahájením léčby.
  5. Nekontrolované nebo CTCAE ≥ stupeň 2 krvácivé příhody (např. gastrointestinální krvácení) nebo anamnéza hemoptýzy (> 2,5 ml čerstvé krve denně) do 90 dnů před první dávkou.
  6. Hlavní chirurgická léčba nebo významné traumatické poranění (kromě procedur jako je jehlová biopsie, endoskopická biopsie) do 28 dnů před první dávkou.
  7. Nehojící se rány nebo zlomeniny (kromě patologických zlomenin).
• Arteriální/venózní trombotické příhody do 6 měsíců před první dávkou, jako jsou cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
• Anamnéza zneužívání drog (psychoaktivních látek) nebo alkoholu s neschopností abstinovat, nebo přítomnost psychiatrických poruch.

• Subjekty s jakýmikoliv závažnými a/nebo nekontrolovanými onemocněními, včetně:

  1. Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický TK ≥ 150 mmHg nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg) navzdory léčbě dvěma nebo více antihypertenzivy.
  2. Ischémie myokardu nebo infarkt myokardu ≥ stupně 2, arytmie a městnavé srdeční selhání ≥ stupně 2 (klasifikace NYHA).
  3. Anamnéza nebo přítomnost neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy (včetně, ale ne omezeno na, akutní respirační distress syndrom, akutní hypersenzitivní pneumonitida, pneumonitida související s léky, bronchospazmus, akutní intersticiální pneumonie, idiopatická plicní fibróza atd.).
  4. Anamnéza, přítomnost nebo podezření na chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s vynuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 60 % predikované hodnoty.
  5. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE stupeň 2 infekce).
  6. Diagnóza infekce koronavirem 2019 (COVID-19) do 3 měsíců před první dávkou.

  7. Dekompenzovaná cirhóza (Child-Pugh třída B nebo C), aktivní hepatitida:

     • Referenční hodnota hepatitidy B: Virus hepatitidy B (HBV) – DNA > 1×10³ kopií/ml nebo >2000 IU/ml, pokud je HBsAg pozitivní.
     • Referenční hodnota hepatitidy C: Virus hepatitidy C (HCV) RNA nad horní hranicí normy.

     (Poznámka: Vhodní subjekty, které jsou HBsAg pozitivní nebo anti-HBc antigen pozitivní, nebo mají hepatitidu C, vyžadují kontinuální antivirovou terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru.)

  8. Aktivní syfilis.

  9. Abnormality ledvin:

     • Selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
     • Anamnéza nebo přítomnost nefrotického syndromu (kromě vyléčeného), chronické nefritidy.
  10. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivity na HIV nebo jiných získaných/vrozených imunodeficitních onemocnění; anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitních onemocnění včetně, ale ne omezeno na, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, autoimunitní hepatitidu/enteritidu/vaskulitidu/nefritidu atd.; nebo anamnéza transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky).
  11. Přítomnost nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího léčbu. Subjekty s hypotyreózou na stabilní substituční terapii nebo s diabetes mellitus 1. typu mohou být způsobilé.
  12. Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥ ++ a potvrzená 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g (kromě subjektů s mnohočetným myelomem).
  13. Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno > 10 mmol/L).
  14. Epilepsie vyžadující léčbu.

II. Příznaky související s nádorem a léčba:

• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitida; subjekty s pevnými nádory, které byly léčeny pro mozkové metastázy a byly klinicky stabilní alespoň 28 dní před první dávkou bez potřeby steroidů nebo jiné léčby pro mozkové metastázy, mohou být způsobilé.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie, radioterapie nebo jiná protinádorová léčba do 4 týdnů před první dávkou (výpočet založen na datu ukončení poslední léčby pro období vymytí).
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk, autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo jiné buněčné terapie (např. terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T)).
• Léčba do 2 týdnů před první dávkou čínskými patentními léky schválenými Národním úřadem pro léčivé přípravky (NMPA) s jasně uvedenými protinádorovými indikacemi v příbalových letácích (včetně Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsule/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injection, Huachansu Capsule atd.).
• Serózní výpotek (pleurální, peritoneální nebo perikardiální) vyžadující opakovanou drenáž pro symptomatickou úlevu (posouzení vyšetřovatele), nebo příjem terapeutické drenáže serózního výpotku do 2 týdnů před léčbou.
• Zobrazení (CT nebo MRI) ukazující invazi nádoru do hlavních cév, nebo vyšetřovatel posuzuje vysokou pravděpodobnost fatálního krvácení v důsledku invaze nádoru do hlavních cév během studie.

III. Souvisí se studijní léčbou:

• Předchozí léčba inhibitory B-buněčného lymfomu-extra velkého (Bcl-xL).
• Anamnéza očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované očkování živou atenuovanou vakcínou během studie.
• Známá alergie na jakoukoliv složku studijního léku/léků.
• Potřeba nebo užívání silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 3A (CYP3A) do 2 týdnů před první dávkou (léky nebo potraviny).
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou léčbu.
• Diagnóza imunodeficience nebo současná systémová léčba glukokortikoidy (v dávce ekvivalentní >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jakákoliv jiná forma imunosupresivní léčby (včetně, ale ne omezeno na, cyklosporin A, takrolimus, cyklofosfamid atd.) pokračující do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Výjimky zahrnují: ① Povoleny jsou topické, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy. ② Povoleno je krátkodobé užívání kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrast) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. reakce opožděného typu z kontaktního alergenu).
• Účast v jiné klinické studii protinádorového léku do 4 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší).