Zur Bewertung der Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TQB3142 zur Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Probanden haben freiwillig an der Studie teilgenommen, die Einwilligungserklärung unterschrieben und zeigten eine gute Compliance;
• 18 Jahre ≤ Alter ≤ 75 Jahre (berechnet am Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung);
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) Score 0–1;
• Erwartete Überlebenszeit von mehr als 12 Wochen;
• Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, die durch Zytologie/Histopathologie bestätigt wurden, Versagen der Standardbehandlung oder Fehlen einer wirksamen Behandlung;
• Nachweis mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien;

• Die Hauptorgane funktionieren gut und erfüllen die folgenden Kriterien:

  1. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von festen Tumorpatienten ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN);
  5. Alanintransferase (ALT) und Aspartattransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. ALT und AST ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen;
  6. Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCR) ≥ 60 mL/min (Standard-Cockcroft-Gault-Formel wurde angewendet);
  7. Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (keine Antikoagulationstherapie);
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studiendauer und für 6 Monate nach Studienende eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und dass Serum- oder Urinschwangerschaftstests innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn negativ sind; Männer müssen zustimmen, während der Studiendauer und für 6 Monate nach Studienende eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

I. Begleiterkrankungen und Krankengeschichte:

• Jede aktive Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis, außer dem spezifischen Krebs in dieser Studie und lokal rezidivierenden Krebsarten, die geheilt wurden (z. B. resezierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächliche Blasenkrebs [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Carcinoma in situ) und T1 (Tumor, der in die Lamina propria eindringt)], Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Carcinoma in situ der Brust).
• Nicht ausreichende Erholung von Toxizitäten und/oder Komplikationen vorheriger Interventionen auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE, außer bei Alopezie und peripherer Neuropathie ≤ Grad 2.
• Erhalt von Blutprodukten oder Bedarf an hämatopoetischen Wachstumsfaktor-Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.

• Blutungsrisiko:

  1. Bekannte Blutungsneigung oder -störung.
  2. Anamnese von nicht-chemotherapieinduzierten thrombozytopenischen Blutungen oder Anamnese von Thrombozytentransfusionsrefraktärität innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis.
  3. Vorliegen oder hoher Verdacht auf aktive Blutungs-/hämolytische Störungen wie Immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA), Evans-Syndrom, Hämolytisch-urämisches Syndrom, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC).
  4. Bedarf an Warfarin, Aspirin oder anderen Antikoagulanzien/Antiaggregantien aus irgendeinem Grund innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn.
  5. Unkontrollierte oder CTCAE ≥ Grad 2 Blutungsereignisse (z. B. gastrointestinale Blutungen) oder Anamnese von Hämoptyse (> 2,5 mL frisches Blut pro Tag) innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis.
  6. Große chirurgische Behandlung oder signifikante traumatische Verletzung (ausgenommen Verfahren wie Nadelbiopsie, endoskopische Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.
  7. Nicht heilende Wunden oder Frakturen (ausgenommen pathologische Frakturen).
• Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorische ischämische Attacke, zerebrale Blutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• Anamnese von Drogen- (psychoaktive Substanzen) oder Alkoholmissbrauch mit Unfähigkeit zur Abstinenz oder Vorliegen von psychischen Störungen.

• Probanden mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich:

  1. Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolisch ≥ 150 mmHg oder diastolisch ≥ 100 mmHg) trotz Behandlung mit zwei oder mehr Antihypertensiva.
  2. Myokardiale Ischämie oder Myokardinfarkt ≥ Grad 2, Arrhythmien und kongestive Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 (NYHA-Klassifikation).
  3. Anamnese oder Vorliegen von nicht-infektiöser Pneumonitis, die eine Kortikosteroidbehandlung erforderte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Akutes Atemnotsyndrom, Akute Hypersensitivitätspneumonitis, Medikamenten-induzierte Pneumonitis, Bronchospasmus, Akute interstitielle Pneumonie, Idiopathische Lungenfibrose usw.).
  4. Anamnese, Vorliegen oder Verdacht auf Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde (FEV1) < 60 % des vorhergesagten Wertes.
  5. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2 Infektion).
  6. Diagnose einer Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) Infektion innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

  7. Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse B oder C), aktive Hepatitis:

     • Hepatitis B Referenz: Hepatitis-B-Virus (HBV) - DNA > 1 × 10³ Kopien/mL oder >2000 IU/mL bei HBsAg-positivem Status.
     • Hepatitis C Referenz: Hepatitis-C-Virus (HCV) RNA über der oberen Normgrenze.

     (Hinweis: Berechtigte Probanden, die HBsAg-positiv oder anti-Hepatitis-B-Core (HBc)-Antigen-positiv sind oder Hepatitis C haben, benötigen eine kontinuierliche antivirale Therapie zur Verhinderung einer Virusreaktivierung.)

  8. Aktive Syphilis.

  9. Nierenanomalien:

     • Nierenversagen, das Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
     • Anamnese oder Vorliegen von nephrotischem Syndrom (außer wenn geheilt), chronische Nephritis.
  10. Anamnese von Immundefizienz, einschließlich HIV-Positivität oder anderen erworbenen/kongenitalen Immundefekterkrankungen; Anamnese von aktiver Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Autoimmunhepatitis/-enteritis/-vaskulitis/-nephritis usw.; oder Anamnese von Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation).
  11. Vorliegen oder Anamnese von Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert. Probanden mit Hypothyreose unter stabiler Ersatztherapie oder Typ-1-Diabetes mellitus können berechtigt sein.
  12. Urinanalyse zeigt Urinprotein ≥ ++ und bestätigtes 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g (außer bei Probanden mit multiplem Myelom).
  13. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker > 10 mmol/L).
  14. Epilepsie, die eine Behandlung erfordert.

II. Tumorbedingte Symptome und Behandlung:

• Bekannte zentralnervöse (ZNS) Beteiligung oder karzinomatöse Meningitis; Probanden mit soliden Tumoren, die eine Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben und mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis klinisch stabil waren, ohne Steroide oder andere Therapie für Hirnmetastasen zu benötigen, können berechtigt sein.
• Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie, Strahlentherapie oder andere Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Berechnung basierend auf dem Enddatum der letzten Behandlung zur Auswaschperiode).
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation oder andere Zelltherapien (z. B. Chimeric Antigen Receptor T-Zell-Therapie (CAR-T)).
• Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis mit chinesischen Patentarzneimitteln, die von der National Medical Products Administration (NMPA) zugelassen sind und in ihren Packungsbeilagen klare antitumorale Indikationen angeben (einschließlich Fufang Banmao Kapsel, Kang'ai Injektion, Kanglaite Kapsel/Injektion, Aidi Injektion, Yadanzi Öl Injektion/Kapsel, Xiaoaiping Tabletten/Injektion, Huachansu Kapsel usw.).
• Seröse Höhlen (pleurale, peritoneale oder perikardiale) Ergüsse, die wiederholte Drainage zur symptomatischen Linderung erfordern (Einschätzung des Prüfarztes) oder therapeutische seröse Ergussdrainage innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung erhalten.
• Bildgebung (CT oder MRT) zeigt Tumorinvasion großer Blutgefäße, oder der Prüfarzt beurteilt eine hohe Wahrscheinlichkeit für tödliche Blutungen aufgrund von Tumorinvasion großer Blutgefäße während der Studiendauer.

III. Studienbehandlungsbezogen:

• Vorherige Behandlung mit B-Zell-Lymphom-extra large (Bcl-xL) Inhibitoren.
• Anamnese von Lebendimpfstoffimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Lebendimpfstoffimpfung während der Studiendauer.
• Bekannte Allergie gegen eine beliebige Komponente des Studienmedikaments/der Studienmedikamente.
• Bedarf an oder Verwendung von starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (Medikamente oder Nahrung).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung erfordert (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
• Diagnose von Immundefizienz oder aktuelle systemische Glukokortikoidtherapie (in einer Dosis äquivalent zu >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclosporin A, Tacrolimus, Cyclophosphamid usw.) fortgesetzt innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlungsbeginn. Ausnahmen: ① Topische, okuläre, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt. ② Kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion durch Kontaktallergen) ist erlaubt.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Antitumormitteln innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder innerhalb von 5 Medikamentenhalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist).