Evaluar la Tolerabilidad y Farmacocinética de TQB3142 para Inyección en Pacientes con Tumores Malignos Avanzados

Criterios de inclusión:

• Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio, firmaron el consentimiento informado y tuvieron buena adherencia;
• 18 años ≤ edad ≤ 75 años (calculado en la fecha de firma del consentimiento informado);
• Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0~1;
• Supervivencia esperada mayor de 12 semanas;
• Pacientes con tumores avanzados confirmados por citología/histopatología, fracaso del tratamiento estándar o falta de tratamiento eficaz;
• Evidencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1;

• Los órganos principales funcionan bien y cumplen los siguientes criterios:

  1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de sujetos con tumor sólido ≥ 1,5×10⁹/L;
  3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
  4. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (ULN);
  5. Alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤ 2,5×ULN. ALT y AST ≤ 5×ULN si se acompaña de metástasis hepática;
  6. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5×ULN o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 60 mL/min (se aplicó la fórmula estándar de Cockcroft-Gault);
  7. Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5×ULN (sin terapia anticoagulante);
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar que se debe usar anticoncepción efectiva durante el período de estudio y durante 6 meses después del final del estudio, y que las pruebas de embarazo en suero u orina sean negativas dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio; Los hombres deben aceptar que se debe usar anticoncepción efectiva durante el período de estudio y durante 6 meses después del final del período de estudio.

Criterios de exclusión:

I. Condiciones comórbidas e historial médico:

• Cualquier malignidad activa dentro de los 3 años previos a la primera dosis, excepto el cáncer específico bajo estudio en este ensayo y cánceres localmente recurrentes que han sido curados (ej., carcinoma basocelular o de células escamosas de piel resecado, cáncer de vejiga superficial [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)], carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama).
• Fallo en recuperarse de las toxicidades y/o complicaciones de intervenciones previas a ≤ Grado 1 según CTCAE, excepto alopecia y neuropatía periférica ≤ Grado 2.
• Recepción de cualquier transfusión de productos sanguíneos o necesidad de terapia con factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 28 días previos a la primera dosis.

• Riesgo de sangrado:

  1. Diátesis o trastorno de sangrado conocido.
  2. Historial de sangrado trombocitopénico no inducido por quimioterapia o historial de refractariedad a transfusión de plaquetas dentro de 1 año previo a la primera dosis.
  3. Presencia o alta sospecha de trastornos activos de sangrado/hemólisis como Púrpura Trombocitopénica Inmune (ITP), Anemia Hemolítica Autoinmune (AIHA), Síndrome de Evans, Síndrome Hemolítico Urémico, Púrpura Trombótica Trombocitopénica (TTP), Coagulación Intravascular Diseminada (CID).
  4. Necesidad de warfarina, aspirina u otros agentes anticoagulantes/antiplaquetarios por cualquier razón dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento.
  5. Eventos de sangrado no controlados o CTCAE ≥ Grado 2 (ej., sangrado gastrointestinal) o historial de hemoptisis (> 2,5 mL de sangre fresca por día) dentro de los 90 días previos a la primera dosis.
  6. Tratamiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (excluyendo procedimientos como biopsia con aguja, biopsia endoscópica) dentro de los 28 días previos a la primera dosis.
  7. Heridas o fracturas no cicatrizadas (excluyendo fracturas patológicas).
• Eventos trombóticos arteriales/venosos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
• Historial de abuso de drogas (sustancias psicoactivas) o alcohol con incapacidad para abstenerse, o presencia de trastornos psiquiátricos.

• Sujetos con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

  1. Presión arterial mal controlada (presión sistólica ≥ 150 mmHg o presión diastólica ≥ 100 mmHg) a pesar del tratamiento con dos o más medicamentos antihipertensivos.
  2. Isquemia miocárdica o infarto de miocardio ≥ Grado 2, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Grado 2 (clasificación NYHA).
  3. Historial o presencia de neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides (incluyendo pero no limitado a Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, Neumonitis por Hipersensibilidad Aguda, Neumonitis Relacionada con Fármacos, Broncoespasmo, Neumonía Intersticial Aguda, Fibrosis Pulmonar Idiopática, etc.).
  4. Historial, presencia o sospecha de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) con Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (FEV1) < 60% del valor predicho.
  5. Infección activa o no controlada grave (≥ Infección Grado 2 CTCAE).
  6. Diagnóstico de infección por Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.

  7. Cirrosis descompensada (clase B o C de Child-Pugh), hepatitis activa:

     • Referencia de hepatitis B: Virus de la Hepatitis B (VHB) - ADN > 1×10³ copias/mL o >2000 UI/mL si HBsAg positivo.
     • Referencia de hepatitis C: ARN del Virus de la Hepatitis C (VHC) por encima del límite superior normal.

     (Nota: Los sujetos elegibles que son HBsAg positivos o anti-antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBc) positivos, o tienen hepatitis C, requieren terapia antiviral continua para prevenir la reactivación viral.)

  8. Sífilis activa.

  9. Anormalidades renales:

     • Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
     • Historial o presencia de síndrome nefrótico (excepto si curado), nefritis crónica.
  10. Historial de inmunodeficiencia, incluyendo positividad al VIH u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida/congénita; historial de enfermedad autoinmune activa o enfermedades autoinmunes incluyendo pero no limitadas a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis/enteritis/vasculitis/nefritis autoinmune, etc.; o historial de trasplante de órganos (excepto trasplante de córnea).
  11. Presencia o historial de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento. Los sujetos con hipotiroidismo en terapia de reemplazo estable o diabetes mellitus tipo 1 pueden ser elegibles.
  12. Análisis de orina mostrando proteína en orina ≥ ++, y confirmación de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g (excepto para sujetos con mieloma múltiple).
  13. Diabetes mal controlada (glucosa en ayunas > 10 mmol/L).
  14. Epilepsia que requiera tratamiento.

II. Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor:

• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa; los sujetos con tumores sólidos que han recibido tratamiento para metástasis cerebrales y han estado clínicamente estables durante al menos 28 días previos a la primera dosis sin requerir esteroides u otra terapia para metástasis cerebrales pueden ser elegibles.
• Quimioterapia previa, terapia dirigida, radioterapia u otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis (cálculo basado en la fecha de finalización del último tratamiento para el período de lavado).
• Trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénico, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas u otras terapias celulares (ej., terapia de células T con receptor de antígeno quimérico [Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T)]).
• Tratamiento dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis con medicamentos patentados chinos aprobados por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) con indicaciones antitumorales claramente establecidas en sus prospectos (incluyendo Fufang Banmao Capsule, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsule/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsule, Xiaoaiping Tablet/Injection, Huachansu Capsule, etc.).
• Derrame seroso (pleural, peritoneal o pericárdico) que requiera drenaje repetido para alivio sintomático (juicio del investigador), o recepción de drenaje terapéutico de derrame seroso dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.
• Imágenes (TC o RMN) mostrando invasión tumoral de vasos sanguíneos principales, o el investigador juzga alta probabilidad de hemorragia fatal debido a invasión tumoral de vasos sanguíneos principales durante el período de estudio.

III. Relacionado con el tratamiento del estudio:

• Tratamiento previo con inhibidores de B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL).
• Historial de vacunación con atenuado vivo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o vacunación planificada con atenuado vivo durante el período de estudio.
• Alergia conocida a cualquier componente del/los fármaco/s del estudio.
• Necesidad o uso de inhibidores o inductores fuertes del Citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis (medicamentos o alimentos).
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia sistémica actual con glucocorticoides (a una dosis equivalente a >10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (incluyendo pero no limitado a ciclosporina A, tacrolimus, ciclofosfamida, etc.) continuada dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Excepciones incluyen: ① Se permiten corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados. ② Se permite el uso a corto plazo de corticosteroides para profilaxis (ej., alergia al contraste) o tratamiento de condiciones no autoinmunes (ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado por alérgeno de contacto).
• Participación en otro ensayo clínico de fármaco antitumoral dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto).