Ocena Tolerancji i Farmakokinetyki Preparatu TQB3142 do Iniekcji u Pacjentów z Zaawansowanymi Nowotworami Złośliwymi

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy badania dobrowolnie przystąpili do badania, podpisali świadomą zgodę i wykazują dobrą współpracę;
• Wiek 18–75 lat (obliczony na dzień podpisania świadomej zgody);
• Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1;
• Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 12 tygodni;
• Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami potwierdzonymi cytologicznie/histopatologicznie, u których standardowe leczenie zawiodło lub nie ma skutecznego leczenia;
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST 1.1;

• Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełniają następujące kryteria:

  1. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) u uczestników z guzami litymi ≥1,5×10⁹/L;
  3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L;
  4. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN);
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×GGN. ALT i AST ≤5×GGN w przypadku przerzutów do wątroby;
  6. Kreatynina w surowicy (CR) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (CCR) ≥60 mL/min (zastosowano standardowy wzór Cockcrofta-Gaulta);
  7. Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×GGN (bez terapii przeciwzakrzepowej);
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a testy ciążowe w surowicy lub moczu muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania; mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wykluczenia:

I. Choroby współistniejące i wywiad medyczny:

• Każda aktywna choroba nowotworowa w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem konkretnego nowotworu badanej w tym badaniu i miejscowo nawracających nowotworów, które zostały wyleczone (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz naciekający blaszkę właściwą)], rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi).
• Nieodwracalne toksyczności i/lub powikłania po wcześniejszych interwencjach do ≤ stopnia 1 według CTCAE, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2.
• Przetoczenie produktów krwiopochodnych lub konieczność terapii czynnikami wzrostu hematopoetycznego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.

• Ryzyko krwawienia:

  1. Znana skaza lub zaburzenie krwotoczne.
  2. W wywiadzie krwawienie z małopłytkowością nieindukowane chemioterapią lub oporność na przetoczenie płytek krwi w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką.
  3. Obecność lub wysokie podejrzenie aktywnych zaburzeń krwawienia/hemolitycznych, takich jak plamica małopłytkowa immunologiczna (ITP), autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA), zespół Evansa, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC).
  4. Konieczność stosowania warfaryny, aspiryny lub innych leków przeciwzakrzepowych/przeciwpłytkowych z jakiegokolwiek powodu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  5. Niekontrolowane krwawienia lub krwawienia ≥ stopnia 2 według CTCAE (np. krwawienie z przewodu pokarmowego) lub wywiad krwiopluciem (>2,5 ml świeżej krwi dziennie) w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką.
  6. Duży zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz (z wyłączeniem procedur takich jak biopsja igłowa, biopsja endoskopowa) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
  7. Niezagojone rany lub złamania (z wyłączeniem złamań patologicznych).
• Zdarzenia zakrzepowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak udar mózgu (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
• W wywiadzie nadużywanie substancji psychoaktywnych lub alkoholu z niemożnością zaprzestania lub obecność zaburzeń psychicznych.

• Uczestnicy z jakimikolwiek ciężkimi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

  1. Słabo kontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe ≥150 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg) pomimo leczenia dwoma lub więcej lekami przeciwnadciśnieniowymi.
  2. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał serca ≥ stopnia 2, zaburzenia rytmu serca i niewydolność serca ≥ stopnia 2 (klasyfikacja NYHA).
  3. W wywiadzie lub obecnie zapalenie płuc niezakaźne wymagające leczenia kortykosteroidami (w tym, ale nie ograniczając się do ostrego zespołu niewydolności oddechowej, ostrego alergicznego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, skurczu oskrzeli, ostrego śródmiąższowego zapalenia płuc, idiopatycznego włóknienia płuc itp.).
  4. W wywiadzie, obecnie lub podejrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) <60% wartości przewidywanej.
  5. Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (≥ stopnia 2 infekcji według CTCAE).
  6. Rozpoznanie zakażenia koronawirusem 2019 (COVID-19) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.

  7. Niewyrównana marskość wątroby (klasa B lub C według Childa-Pugha), aktywne zapalenie wątroby:

     • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV): DNA >1×10³ kopii/ml lub >2000 IU/ml, jeśli HBsAg dodatni.
     • Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV): RNA powyżej górnej granicy normy.

     (Uwaga: Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni lub anty-HBc dodatni, lub mają zapalenie wątroby typu C, wymagają ciągłej terapii przeciwwirusowej, aby zapobiec reaktywacji wirusa.)

  8. Aktywna kiła.

  9. Nieprawidłowości nerkowe:

     • Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej.
     • W wywiadzie lub obecnie zespół nerczycowy (chyba że wyleczony), przewlekłe zapalenie nerek.
  10. W wywiadzie niedobór odporności, w tym dodatni wynik na HIV lub inne nabyte/wrodzone choroby niedoboru odporności; w wywiadzie aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroby autoimmunologiczne, w tym, ale nie ograniczając się do choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia wątroby/jelit/zapalenia naczyń/zapalenia nerek itp.; lub w wywiadzie przeszczep narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki).
  11. Obecność lub wywiad choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia. Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy na stabilnej terapii zastępczej lub cukrzycą typu 1 mogą być kwalifikowani.
  12. Badanie moczu wykazujące białkomocz ≥++, i potwierdzone białko w moczu 24-godzinnym >1,0 g (z wyjątkiem uczestników ze szpiczakiem mnogim).
  13. Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L).
  14. Padaczka wymagająca leczenia.

II. Objawy związane z nowotworem i leczenie:

• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; uczestnicy z guzami litymi, którzy otrzymali leczenie przerzutów do mózgu i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką bez konieczności stosowania steroidów lub innej terapii przerzutów do mózgu, mogą być kwalifikowani.
• Wcześniejsza chemioterapia, terapia celowana, radioterapia lub inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (obliczone na podstawie daty zakończenia ostatniego leczenia dla okresu wypłukania).
• Wcześniejszy przeszczep allogenicznych komórek macierzystych hematopoezy, autologicznych komórek macierzystych hematopoezy lub innych terapii komórkowych (np. terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym [CAR-T]).
• Leczenie w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką chińskimi lekami patentowymi zatwierdzonymi przez Narodową Agencję Leków (NMPA) z wyraźnie wskazanymi wskazaniami przeciwnowotworowymi w ulotce (w tym kapsułki Fufang Banmao, iniekcja Kang'ai, kapsułki/iniekcja Kanglaite, iniekcja Aidi, iniekcja/kapsułki Yadanzi Oil, tabletki/iniekcja Xiaoaiping, kapsułki Huachansu itp.).
• Wysięk w jamach surowiczych (opłucnowej, otrzewnowej lub osierdziowej) wymagający powtarzanych drenaży dla ulgi w objawach (ocena badacza) lub otrzymanie leczniczego drenażu wysięku w jamach surowiczych w ciągu 2 tygodni przed leczeniem.
• Obrazowanie (TK lub MRI) wykazujące naciek nowotworowy na duże naczynia krwionośne lub ocena badacza wskazująca na wysokie prawdopodobieństwo śmiertelnego krwotoku z powodu nacieku nowotworowego na duże naczynia krwionośne w trakcie badania.

III. Związane z leczeniem badawczym:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorami Bcl-xL (B-cell lymphoma-extra large).
• W wywiadzie szczepienie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowane szczepienie żywą atenuowaną szczepionką w trakcie badania.
• Znana alergia na jakikolwiek składnik leku/lleków badawczych.
• Konieczność lub stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 3A (CYP3A) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (leki lub żywność).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub obecna terapia glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi (w dawce równoważnej >10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednik) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej (w tym, ale nie ograniczając się do cyklosporyny A, takrolimusu, cyklofosfamidu itp.) kontynuowana w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Wyjątki obejmują: ① Dopuszczalne są kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne. ② Dopuszczalne jest krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w celach profilaktycznych (np. alergia na kontrast) lub leczenia stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego z alergenu kontaktowego).
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym leku przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest krótsze).