Rocbrutinib vs Pirtobrutinib cBTKi-esihoidetuissa R/R CLL/SLL:ssä (Vaihe 3)

Krooninen lymfosyyttileukemia (CLL) ja pieni lymfosyyttilymfooma (SLL) ovat indolentteja B-solumuunnoksia, joille on ominaista kypsien mutta toimintahäiriöisten lymfosyyttien kertyminen. Kovalentit Brutonin tyrosiinikinaasin estäjät (cBTKis) ovat parantaneet merkittävästi CLL/SLL-potilaiden ennustetta; kuitenkin sairauden eteneminen cBTKi-hoidossa tai sietämättömyys, joka johtaa hoidon keskeyttämiseen, on edelleen tärkeä kliininen haaste. Potilailla, jotka keskeyttävät cBTKi-hoidon etenemisen vuoksi, on rajalliset hoitovaihtoehdot, ja heillä voi olla huono ennuste. Siksi tehokkaita ja hyvin siedettyjä hoitoja tarvitaan osallistujille, joilla on uusiutunut tai refraktoitu (R/R) CLL/SLL ja jotka ovat aiemmin saaneet kovalenttia BTK-estäjää.

Rocbrutinib (LP-168) on selektiivinen seuraavan sukupolven BTK-estäjä, joka voi palautumattomasti estää WT BTK:ta ja palautuvasti estää C481-mutatoitunutta BTK:ta, ja sillä on aktiivisuutta tunnetuille resistenssimutaatioille ei-kovalentteja BTK-estäjiä vastaan. Sitä tutkitaan CLL/SLL:n hoidossa. Pirtobrutinib on suun kautta annettava BTK-estäjä, jolla on lupa myönnetty aikuisille R/R CLL/SLL-potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet kovalenttia BTK-estäjää (cBTKi). Tämä vaiheen 3 tutkimus on suunniteltu vertailemaan rocbrutinabin ja pirtobrutinabin tehokkuutta ja turvallisuutta aikuisilla osallistujilla, joilla on cBTKi-hoidon saanut R/R CLL/SLL.

Tämä on vaiheen 3 satunnaistettu, avoin, monikeskuksinen tutkimus, jota toteutetaan noin 100 tutkimuspaikassa maailmanlaajuisesti. Noin 306 osallistujaa satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko rocbrutinib (LP-168) tai pirtobrutinib. Kelpoiset osallistujat ovat aikuisia, joilla on vahvistettu R/R CLL tai SLL, jotka tarvitsevat hoitoa ja ovat saaneet aiempaa hoitoa cBTKi:llä. Osallistujat ovat saattaneet saada lisäksi aiempaa systemaattista hoitoa, mukaan lukien aiemman altistuksen BCL2-estäjälle. Tärkeimpiin poissulkemiskriteereihin kuuluvat CLL/SLL:n keskushermosto-osallistuminen sekä kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonitilat, mukaan lukien hallitsemattomat rytmihäiriöt ja kliinisesti merkittävä QTc-pidentymä.

Satunnaistetut osallistujat tutkimusryhmään saavat rocbrutinib 200 mg suun kautta kerran päivässä. Satunnaistetut osallistujat aktiiviseen vertailuryhmään saavat pirtobrutinib 200 mg suun kautta kerran päivässä. Tutkimushoitoja annetaan jatkuvasti 28 päivän jaksoina, kunnes sairaus etenee, ilmenee sietämätön myrkyllisyys, suostumus perutaan tai muut tutkimussuunnitelman määrittelemät keskeytyskriteerit täyttyvät. Ryhmien välinen ristiin siirtyminen ei ole sallittua.

Satunnaistaminen stratifioidaan ennuste- ja hoitohistoriatekijöiden perusteella, mukaan lukien: (1) del(17p) ja/tai TP53-mutaatiotila, (2) syy aiemman cBTKi-hoidon keskeyttämiseen, (3) aiempi altistus BCL2-estäjälle ja (4) maantieteellinen alue.

Ensisijainen päätepiste on etenemisvapaa selviytyminen (PFS). PFS:ää arvioi riippumaton arviointikomitea (IRC) tarjoten objektiivisen arvion sairaustilasta. Vaste ja eteneminen CLL-osallistujilla arvioidaan iwCLL 2018 -kriteerien mukaisesti, kun taas SLL-osallistujat arvioidaan Lugano 2014 -kriteereillä.

Avaintoissijaiset tehokkuuspäätepisteet sisältävät kokonaisselviytymisen (OS), kokonaisvasteen (ORR), vasteen keston (DOR), ajan seuraavaan hoitoon (TTNT) ja tapahtumavapaan selviytymisen (EFS). Lisätoissijaisia tavoitteita ovat rocbrutinabin turvallisuuden ja siedettävyyden karakterisointi suhteessa pirtobrutinabiin. Turvallisuutta arvioidaan arvioimalla haittatapahtumat (AEs), vakavat haittatapahtumat (SAEs), erityisen kiinnostuksen kohteena olevat haittatapahtumat, kuolemat, fysikaaliset tutkimukset, elintoimintojen merkit, elektrokardiogrammit ja kliiniset laboratorioarvioinnit. AEs-luokitellaan käyttäen National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versiota 5.0. Lisäksi populaatiokinetiikkaa arvioidaan karakterisoimaan altistus-vaste-suhteita.

Tutkivat tavoitteet sisältävät potilasarviointien ja terveyteen liittyvän elämänlaadun arvioinnin sekä biomarkkeriarvioinnit, joiden tavoitteena on karakterisoida sairauden biologiaa, vasteen ja resistenssin mekanismeja sekä mahdollisia kliinisen hyödyn ennustetekijöitä.