Рокбрутиниб против Пиртобрутиниба у пациентов с R/R ХЛЛ/ЛМЛ, ранее получавших терапию cBTKi (Фаза 3)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МКЛЛ) представляют собой индолентные B-клеточные злокачественные новообразования, характеризующиеся накоплением зрелых, но дисфункциональных лимфоцитов. Ковалентные ингибиторы тирозинкиназы Брутона (кИТКБ) значительно улучшили результаты лечения пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ; однако прогрессирование заболевания на фоне терапии кИТКБ или непереносимость, приводящая к прекращению лечения, остаются важной клинической проблемой. Пациенты, которые прекращают терапию кИТКБ из-за прогрессирования, имеют ограниченные терапевтические возможности и могут иметь неблагоприятные исходы. Следовательно, необходимы эффективные и хорошо переносимые методы лечения для участников с рецидивирующим или рефрактерным (Р/Р) ХЛЛ/МКЛЛ, которые ранее получали ковалентный ингибитор БТК.

Рокбрутиниб (LP-168) является селективным ингибитором БТК нового поколения, который может необратимо ингибировать дикий тип БТК и обратимо ингибировать мутантный БТК C481, обладая активностью против известных мутаций резистентности для нековалентных ИТКБ, и исследуется для лечения ХЛЛ/МКЛЛ. Пиртобрутиниб представляет собой пероральный ингибитор БТК, одобренный регуляторными органами для взрослых с Р/Р ХЛЛ/МКЛЛ, которые ранее получали ковалентный ингибитор БТК (кИТКБ). Данное исследование фазы 3 предназначено для сравнения эффективности и безопасности рокбрутиниба по сравнению с пиртобрутинибом у взрослых участников с Р/Р ХЛЛ/МКЛЛ, ранее получавших кИТКБ.

Это исследование фазы 3, рандомизированное, открытое, многоцентровое, проводимое приблизительно в 100 центрах по всему миру. Приблизительно 306 участников будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения рокбрутиниба (LP-168) или пиртобрутиниба. Критерии включения: взрослые с подтвержденным Р/Р ХЛЛ или МКЛЛ, которым требуется терапия и которые ранее получали лечение кИТКБ. Участники могли получать дополнительные предыдущие системные терапии, включая предыдущее воздействие ингибитора BCL2. Ключевые критерии исключения включают поражение центральной нервной системы при ХЛЛ/МКЛЛ и клинически значимые сердечно-сосудистые состояния, включая неконтролируемые аритмии и клинически значимое удлинение интервала QTc.

Участники, рандомизированные в исследовательскую группу, будут получать рокбрутиниб 200 мг перорально один раз в день. Участники, рандомизированные в группу активного компаратора, будут получать пиртобрутиниб 200 мг перорально один раз в день. Исследуемые методы лечения будут применяться непрерывно в 28-дневных циклах до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или других критериев прекращения, определенных протоколом. Перекрестный переход между группами лечения не допускается.

Рандомизация будет стратифицирована на основе прогностических факторов и факторов истории лечения, включая: (1) статус del(17p) и/или мутации TP53, (2) причина прекращения предыдущей терапии кИТКБ, (3) предыдущее воздействие ингибитора BCL2 и (4) географический регион.

Первичной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования (ВБП). ВБП будет оцениваться независимым комитетом по обзору (ИКО) для объективной оценки статуса заболевания. Ответ и прогрессирование у участников с ХЛЛ будут оцениваться в соответствии с критериями iwCLL 2018, в то время как участники с МКЛЛ будут оцениваться с использованием критериев Лугано 2014.

Ключевые вторичные конечные точки по эффективности включают общую выживаемость (ОВ), общую частоту ответа (ОЧО), продолжительность ответа (ПО), время до следующего лечения (ВДСЛ) и выживаемость без событий (ВБС). Дополнительные вторичные цели включают характеристику безопасности и переносимости рокбрутиниба по сравнению с пиртобрутинибом. Безопасность будет оцениваться путем анализа нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ), нежелательных явлений особого интереса, смертей, физикальных обследований, показателей жизненно важных функций, электрокардиограмм и клинических лабораторных исследований. НЯ будут классифицироваться с использованием Общих критериев терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) версии 5.0. Кроме того, будет проведена оценка популяционной фармакокинетики для характеристики взаимосвязей экспозиция-ответ.

Исследовательские цели включают оценку результатов, сообщаемых пациентами, и качества жизни, связанного со здоровьем, а также оценку биомаркеров, направленную на характеристику биологии заболевания, механизмов ответа и резистентности, а также потенциальных предикторов клинической пользы.