Rocbrutinib vs Pirtobrutinib w R/R CLL/SLL wcześniej leczonym cBTKi (faza 3)

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) i chłoniak z małych limfocytów (SLL) to indolentne nowotwory złośliwe komórek B charakteryzujące się nagromadzeniem dojrzałych, ale dysfunkcyjnych limfocytów. Kowalencyjne inhibitory tyrozynowej kinazy Brutona (cBTKi) znacząco poprawiły wyniki leczenia pacjentów z CLL/SLL; jednak progresja choroby podczas terapii cBTKi lub nietolerancja prowadząca do przerwania leczenia pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym. Pacjenci, którzy przerywają terapię cBTKi z powodu progresji, mają ograniczone opcje terapeutyczne i mogą doświadczać złych wyników. Dlatego potrzebne są skuteczne i dobrze tolerowane terapie dla uczestników z nawrotowym lub opornym (R/R) CLL/SLL, którzy wcześniej otrzymywali kowalencyjny inhibitor BTK.

Rokbrutynib (LP-168) jest selektywnym inhibitor BTK nowej generacji, który może nieodwracalnie hamować WT BTK i odwracalnie hamować zmutowany C481 BTK, wykazując aktywność przeciwko znanym mutacjom oporności dla niekowalencyjnych BTKi, będący w trakcie badań w leczeniu CLL/SLL. Pirtobrutynib jest doustnym inhibitorem BTK z zatwierdzeniem regulacyjnym dla dorosłych z R/R CLL/SLL, którzy wcześniej otrzymywali kowalencyjny inhibitor BTK (cBTKi). To badanie fazy 3 ma na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa rokbrutynibu w porównaniu z pirtobrutynibem u dorosłych uczestników z R/R CLL/SLL wcześniej leczonych cBTKi.

Jest to badanie fazy 3, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, przeprowadzane w około 100 ośrodkach na całym świecie. Około 306 uczestników zostanie zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otrzymywania rokbrutynibu (LP-168) lub pirtobrutynibu. Kwalifikujący się uczestnicy to dorośli z potwierdzonym R/R CLL lub SLL wymagającym terapii, którzy wcześniej byli leczeni cBTKi. Uczestnicy mogli wcześniej otrzymywać dodatkowe terapie systemowe, w tym wcześniejszą ekspozycję na inhibitor BCL2. Kluczowymi kryteriami wykluczającymi są zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez CLL/SLL oraz klinicznie istotne schorzenia sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane arytmie i klinicznie istotne wydłużenie QTc.

Uczestnicy zrandomizowani do ramienia badawczego będą otrzymywać rokbrutynib 200 mg doustnie raz dziennie. Uczestnicy zrandomizowani do ramienia aktywnego komparatora będą otrzymywać pirtobrutynib 200 mg doustnie raz dziennie. Leczenie badawcze będzie podawane w sposób ciągły w 28-dniowych cyklach aż do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, wycofania zgody lub innych kryteriów przerwania określonych w protokole. Przejście między ramionami leczenia nie jest dozwolone.

Randomizacja będzie stratyfikowana na podstawie czynników rokowniczych i historii leczenia, w tym: (1) status del(17p) i/lub mutacji TP53, (2) powód przerwania poprzedniej terapii cBTKi, (3) wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BCL2 oraz (4) region geograficzny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji (PFS). PFS będzie oceniane przez niezależny komitet rewizyjny (IRC) w celu zapewnienia obiektywnej oceny stanu choroby. Odpowiedź i progresja u uczestników z CLL będą oceniane zgodnie z kryteriami iwCLL 2018, podczas gdy u uczestników z SLL będą stosowane kryteria Lugano 2014.

Kluczowe wtórne punkty końcowe skuteczności obejmują całkowite przeżycie (OS), ogólną częstość odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DOR), czas do następnego leczenia (TTNT) oraz przeżycie wolne od zdarzeń (EFS). Dodatkowe cele wtórne obejmują scharakteryzowanie bezpieczeństwa i tolerancji rokbrutynibu w porównaniu z pirtobrutynibem. Bezpieczeństwo będzie oceniane poprzez ewaluację zdarzeń niepożądanych (AE), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu, zgonów, badań fizykalnych, parametrów życiowych, elektrokardiogramów oraz badań laboratoryjnych. AE będą klasyfikowane przy użyciu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0. Ponadto zostanie oceniona populacyjna farmakokinetyka w celu scharakteryzowania zależności ekspozycja-odpowiedź.

Cele eksploracyjne obejmują ocenę wyników zgłaszanych przez pacjentów i jakości życia związanej ze zdrowiem, a także oceny biomarkerów mające na celu scharakteryzowanie biologii choroby, mechanizmów odpowiedzi i oporności oraz potencjalnych predyktorów korzyści klinicznej.