Rocbrutinib vs Pirtobrutinib in cBTKi-voorbehandelde R/R CLL/SLL (Fase 3)

Chronische lymfatische leukemie (CLL) en klein lymfocytair lymfoom (SLL) zijn indolente B-celmaligniteiten die worden gekenmerkt door ophoping van volwassen maar disfunctionele lymfocyten. Covalente Bruton's tyrosinekinaseremmers (cBTKis) hebben de uitkomsten voor patiënten met CLL/SLL aanzienlijk verbeterd; ziekteprogressie tijdens cBTKi-therapie of intolerantie die leidt tot stopzetting van de behandeling blijft echter een belangrijke klinische uitdaging. Patiënten die cBTKi-therapie staken vanwege progressie hebben beperkte therapeutische opties en kunnen slechte uitkomsten ervaren. Daarom zijn effectieve en goed verdragen therapieën nodig voor deelnemers met recidiverende of refractaire (R/R) CLL/SLL die eerder een covalente BTK-remmer hebben gekregen.

Rocbrutinib (LP-168) is een selectieve next-generation remmer van BTK, die onomkeerbaar WT BTK kan remmen, en omkeerbaar C481-gemuteerd BTK kan remmen, met activiteit tegen bekende resistentiemutaties voor niet-covalente BTKi, in onderzoek voor de behandeling van CLL/SLL. Pirtobrutinib is een orale BTK-remmer met goedkeuring voor volwassenen met R/R CLL/SLL die eerder een covalente BTK-remmer (cBTKi) hebben gekregen. Deze fase 3-studie is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van rocbrutinib te vergelijken met pirtobrutinib bij volwassen deelnemers met cBTKi-voorbehandelde R/R CLL/SLL.

Dit is een fase 3, gerandomiseerde, open-label, multicenterstudie die wereldwijd op ongeveer 100 locaties wordt uitgevoerd. Ongeveer 306 deelnemers zullen in een 1:1-verhouding worden gerandomiseerd om rocbrutinib (LP-168) of pirtobrutinib te ontvangen. In aanmerking komende deelnemers zijn volwassenen met bevestigde R/R CLL of SLL die therapie nodig hebben en eerder behandeling met een cBTKi hebben ontvangen. Deelnemers kunnen extra eerdere systemische therapieën hebben ontvangen, inclusief eerdere blootstelling aan een BCL2-remmer. Belangrijke uitsluitingscriteria zijn betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door CLL/SLL en klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde aritmieën en klinisch relevante QTc-verlenging.

Deelnemers die zijn gerandomiseerd naar de onderzoeksarm zullen rocbrutinib 200 mg oraal eenmaal daags ontvangen. Deelnemers die zijn gerandomiseerd naar de actieve vergelijkingsarm zullen pirtobrutinib 200 mg oraal eenmaal daags ontvangen. Studiebehandelingen worden continu toegediend in cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming of andere protocolgedefinieerde stopcriteria. Crossover tussen behandelarmen is niet toegestaan.

Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van prognostische en behandelgeschiedenisfactoren, waaronder: (1) del(17p) en/of TP53-mutatiestatus, (2) reden voor stopzetting van eerdere cBTKi-therapie, (3) eerdere blootstelling aan een BCL2-remmer, en (4) geografische regio.

Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS). PFS zal worden beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) om een objectieve evaluatie van de ziektestatus te geven. Respons en progressie voor deelnemers met CLL zullen worden beoordeeld volgens iwCLL 2018-criteria, terwijl deelnemers met SLL zullen worden beoordeeld met behulp van Lugano 2014-criteria.

Belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunten zijn onder meer algehele overleving (OS), algehele responssnelheid (ORR), responsduur (DOR), tijd tot volgende behandeling (TTNT) en gebeurtenisvrije overleving (EFS). Aanvullende secundaire doelstellingen zijn onder meer karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid van rocbrutinib ten opzichte van pirtobrutinib. Veiligheid zal worden beoordeeld door evaluatie van bijwerkingen (AEs), ernstige bijwerkingen (SAEs), bijwerkingen van bijzonder belang, overlijdens, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogrammen en klinische laboratoriumbeoordelingen. AEs zullen worden gegradeerd met behulp van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0. Daarnaast zullen populatiefarmacokinetiek worden geëvalueerd om blootstellings-responsrelaties te karakteriseren.

Exploratieve doelstellingen zijn onder meer evaluatie van door patiënten gerapporteerde uitkomsten en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, evenals biomarkerbeoordelingen gericht op het karakteriseren van ziektebiologie, mechanismen van respons en resistentie, en potentiële voorspellers van klinisch voordeel.