Rocbrutinib vs Pirtobrutinib em R/R CLL/SLL Pré-Tratado com cBTKi (Fase 3)

A leucemia linfocítica crónica (LLC) e o linfoma linfocítico pequeno (LLP) são neoplasias malignas de células B indolentes, caracterizadas pela acumulação de linfócitos maduros mas disfuncionais. Os inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (cBTKis) melhoraram substancialmente os resultados para os doentes com LLC/LLP; no entanto, a progressão da doença durante a terapia com cBTKi ou a intolerância que leva à interrupção do tratamento continua a ser um desafio clínico importante. Os doentes que interrompem a terapia com cBTKi devido à progressão têm opções terapêuticas limitadas e podem ter resultados desfavoráveis. Portanto, são necessárias terapias eficazes e bem toleradas para participantes com LLC/LLP recidivante ou refratária (R/R) que tenham recebido previamente um inibidor covalente da BTK.

O rocbrutinib (LP-168) é um inibidor seletivo de nova geração da BTK, que pode inibir irreversivelmente a BTK de tipo selvagem (WT) e inibir reversivelmente a BTK mutada em C481, com atividade contra mutações de resistência conhecidas para inibidores não covalentes da BTK, estando em investigação para o tratamento da LLC/LLP. O pirtobrutinib é um inibidor oral da BTK com aprovação regulamentar para adultos com LLC/LLP R/R que tenham recebido previamente um inibidor covalente da BTK (cBTKi). Este estudo de Fase 3 foi concebido para comparar a eficácia e a segurança do rocbrutinib versus pirtobrutinib em participantes adultos com LLC/LLP R/R previamente tratados com cBTKi.

Este é um estudo de Fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico, realizado em aproximadamente 100 centros a nível mundial. Aproximadamente 306 participantes serão randomizados numa proporção de 1:1 para receber rocbrutinib (LP-168) ou pirtobrutinib. Os participantes elegíveis são adultos com LLC ou LLP R/R confirmada que necessitam de terapia e que receberam tratamento prévio com um cBTKi. Os participantes podem ter recebido terapias sistêmicas adicionais prévias, incluindo exposição prévia a um inibidor da BCL2. Os principais critérios de exclusão incluem envolvimento do sistema nervoso central pela LLC/LLP e condições cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo arritmias não controladas e prolongamento do QTc clinicamente relevante.

Os participantes randomizados para o braço de investigação receberão rocbrutinib 200 mg por via oral uma vez por dia. Os participantes randomizados para o braço de comparador ativo receberão pirtobrutinib 200 mg por via oral uma vez por dia. Os tratamentos do estudo serão administrados continuamente em ciclos de 28 dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou outros critérios de descontinuação definidos no protocolo. Não é permitida a troca entre os braços de tratamento.

A randomização será estratificada com base em fatores de prognóstico e histórico de tratamento, incluindo: (1) estado da deleção 17p (del(17p)) e/ou mutação do TP53, (2) motivo da descontinuação da terapia prévia com cBTKi, (3) exposição prévia a um inibidor da BCL2, e (4) região geográfica.

O endpoint primário é a sobrevivência livre de progressão (SLP). A SLP será avaliada por um comité de revisão independente (IRC) para fornecer uma avaliação objetiva do estado da doença. A resposta e a progressão para participantes com LLC serão avaliadas de acordo com os critérios iwCLL 2018, enquanto os participantes com LLP serão avaliados usando os critérios de Lugano 2014.

Os principais endpoints de eficácia secundários incluem a sobrevivência global (SG), a taxa de resposta global (TRG), a duração da resposta (DDR), o tempo até ao próximo tratamento (TNT) e a sobrevivência livre de eventos (SLE). Objetivos secundários adicionais incluem a caracterização da segurança e da tolerabilidade do rocbrutinib em relação ao pirtobrutinib. A segurança será avaliada através da avaliação de eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (EAGs), eventos adversos de interesse especial, mortes, exames físicos, sinais vitais, eletrocardiogramas e avaliações laboratoriais clínicas. Os EAs serão classificados usando a versão 5.0 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE). Além disso, serão avaliadas as farmacocinéticas populacionais para caracterizar as relações exposição-resposta.

Os objetivos exploratórios incluem a avaliação de resultados reportados pelo doente e da qualidade de vida relacionada com a saúde, bem como avaliações de biomarcadores destinadas a caracterizar a biologia da doença, os mecanismos de resposta e resistência, e potenciais preditores de benefício clínico.