Rocbrutinib contre Pirtobrutinib dans les LCC/SLL R/R prétraitées par cBTKi (Phase 3)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLPC) sont des néoplasies B indolentes caractérisées par l'accumulation de lymphocytes matures mais dysfonctionnels. Les inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (cBTKi) ont considérablement amélioré les résultats pour les patients atteints de LLC/LLPC ; cependant, la progression de la maladie sous traitement par cBTKi ou l'intolérance conduisant à l'arrêt du traitement reste un défi clinique important. Les patients qui interrompent le traitement par cBTKi en raison d'une progression ont des options thérapeutiques limitées et peuvent connaître des résultats médiocres. Par conséquent, des thérapies efficaces et bien tolérées sont nécessaires pour les participants atteints de LLC/LLPC en rechute ou réfractaire (R/R) ayant déjà reçu un inhibiteur covalent de BTK.

Le rocbrutinib (LP-168) est un inhibiteur sélectif de nouvelle génération de BTK, qui peut inhiber de manière irréversible la BTK de type sauvage et inhiber de manière réversible la BTK mutée C481, avec une activité contre les mutations de résistance connues pour les inhibiteurs non covalents de BTK, en cours d'investigation pour le traitement de la LLC/LLPC. Le pirtobrutinib est un inhibiteur oral de BTK approuvé par les autorités réglementaires pour les adultes atteints de LLC/LLPC R/R ayant déjà reçu un inhibiteur covalent de BTK (cBTKi). Cette étude de phase 3 est conçue pour comparer l'efficacité et la sécurité du rocbrutinib par rapport au pirtobrutinib chez des participants adultes atteints de LLC/LLPC R/R prétraités par cBTKi.

Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, ouverte, multicentrique menée dans environ 100 sites à l'échelle mondiale. Environ 306 participants seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir du rocbrutinib (LP-168) ou du pirtobrutinib. Les participants éligibles sont des adultes avec un diagnostic confirmé de LLC ou LLPC R/R nécessitant un traitement et ayant reçu un traitement antérieur par cBTKi. Les participants peuvent avoir reçu des thérapies systémiques antérieures supplémentaires, y compris une exposition antérieure à un inhibiteur de BCL2. Les principaux critères d'exclusion comprennent l'atteinte du système nerveux central par la LLC/LLPC et des affections cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris des arythmies non contrôlées et un allongement du QTc cliniquement pertinent.

Les participants randomisés dans le bras expérimental recevront 200 mg de rocbrutinib par voie orale une fois par jour. Les participants randomisés dans le bras comparateur actif recevront 200 mg de pirtobrutinib par voie orale une fois par jour. Les traitements de l'étude seront administrés de manière continue par cycles de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autres critères d'arrêt définis par le protocole. Le passage d'un bras de traitement à l'autre n'est pas autorisé.

La randomisation sera stratifiée sur la base de facteurs pronostiques et d'antécédents de traitement, notamment : (1) statut de délétion 17p et/ou de mutation TP53, (2) raison de l'arrêt du traitement cBTKi antérieur, (3) exposition antérieure à un inhibiteur de BCL2, et (4) région géographique.

Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression (PFS). La PFS sera évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC) pour fournir une évaluation objective de l'état de la maladie. La réponse et la progression pour les participants atteints de LLC seront évaluées selon les critères iwCLL 2018, tandis que les participants atteints de LLPC seront évalués à l'aide des critères de Lugano 2014.

Les principaux critères d'efficacité secondaires comprennent la survie globale (OS), le taux de réponse globale (ORR), la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu'au traitement suivant (TTNT) et la survie sans événement (EFS). Les objectifs secondaires supplémentaires incluent la caractérisation de la sécurité et de la tolérance du rocbrutinib par rapport au pirtobrutinib. La sécurité sera évaluée par l'examen des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG), des événements indésirables d'intérêt particulier, des décès, des examens physiques, des signes vitaux, des électrocardiogrammes et des évaluations de laboratoire clinique. Les EI seront classés à l'aide de la version 5.0 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute. De plus, la pharmacocinétique de population sera évaluée pour caractériser les relations exposition-réponse.

Les objectifs exploratoires comprennent l'évaluation des résultats rapportés par les patients et de la qualité de vie liée à la santé, ainsi que des évaluations de biomarqueurs visant à caractériser la biologie de la maladie, les mécanismes de réponse et de résistance, et les prédicteurs potentiels de bénéfice clinique.