Rocbrutinib vs Pirtobrutinib u předléčených pacientů s R/R CLL/SLL po cBTKi (fáze 3)

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) a malobuněčný lymfocytární lymfom (SLL) jsou indolentní B-buněčné malignity charakterizované akumulací zralých, ale dysfunkčních lymfocytů. Kovalentní inhibitory tyrozinkinázy Bruton (cBTKis) významně zlepšily výsledky pacientů s CLL/SLL; nicméně progrese onemocnění při léčbě cBTKi nebo intolerance vedoucí k ukončení léčby zůstává důležitou klinickou výzvou. Pacienti, kteří ukončí léčbu cBTKi z důvodu progrese, mají omezené terapeutické možnosti a mohou mít špatné výsledky. Proto jsou účinné a dobře tolerované terapie potřebné pro účastníky s relabovanou nebo refrakterní (R/R) CLL/SLL, kteří dříve dostávali kovalentní inhibitor BTK.

Rocbrutinib (LP-168) je selektivní inhibitor BTK nové generace, který může ireverzibilně inhibovat WT BTK a reverzibilně inhibovat C481 mutovaný BTK, s aktivitou proti známým rezistentním mutacím pro nekovalentní BTKi, který je zkoumán pro léčbu CLL/SLL. Pirtobrutinib je orální inhibitor BTK s regulačním schválením pro dospělé s R/R CLL/SLL, kteří dříve dostávali kovalentní inhibitor BTK (cBTKi). Tato studie fáze 3 je navržena pro porovnání účinnosti a bezpečnosti rocbrutinibu versus pirtobrutinib u dospělých účastníků s R/R CLL/SLL předléčených cBTKi.

Toto je studie fáze 3, randomizovaná, otevřená, multicentrická, prováděná přibližně na 100 místech celosvětově. Přibližně 306 účastníků bude randomizováno v poměru 1:1 k podávání rocbrutinibu (LP-168) nebo pirtobrutinibu. Způsobilí účastníci jsou dospělí s potvrzenou R/R CLL nebo SLL, kteří vyžadují terapii a dostávali předchozí léčbu cBTKi. Účastníci mohli dostávat další předchozí systémové terapie, včetně předchozí expozice inhibitoru BCL2. Klíčová vylučovací kritéria zahrnují postižení centrálního nervového systému CLL/SLL a klinicky významné kardiovaskulární stavy, včetně nekontrolovaných arytmií a klinicky relevantního prodloužení QTc.

Účastníci randomizovaní do výzkumného ramene budou dostávat rocbrutinib 200 mg orálně jednou denně. Účastníci randomizovaní do ramene aktivního komparátoru budou dostávat pirtobrutinib 200 mg orálně jednou denně. Studijní léčba bude podávána kontinuálně v 28denních cyklech až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo jiných protokolem definovaných kritérií pro ukončení. Přechod mezi léčebnými rameny není povolen.

Randomizace bude stratifikována na základě prognostických faktorů a faktorů léčebné anamnézy, včetně: (1) stavu del(17p) a/nebo mutace TP53, (2) důvodu ukončení předchozí léčby cBTKi, (3) předchozí expozice inhibitoru BCL2 a (4) geografické oblasti.

Primárním cílovým parametrem je přežití bez progrese (PFS). PFS bude hodnoceno nezávislým hodnotícím výborem (IRC) pro objektivní vyhodnocení stavu onemocnění. Odpověď a progrese u účastníků s CLL budou hodnoceny podle kritérií iwCLL 2018, zatímco účastníci se SLL budou hodnoceni pomocí kritérií Lugano 2014.

Klíčové sekundární účinnostní cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS), celkovou míru odpovědi (ORR), dobu trvání odpovědi (DOR), čas do další léčby (TTNT) a přežití bez události (EFS). Další sekundární cíle zahrnují charakterizaci bezpečnosti a snášenlivosti rocbrutinibu ve srovnání s pirtobrutinibem. Bezpečnost bude hodnocena vyhodnocením nežádoucích příhod (AE), závažných nežádoucích příhod (SAE), nežádoucích příhod zvláštního zájmu, úmrtí, fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramů a klinických laboratorních vyšetření. AE budou klasifikovány pomocí National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0. Dále bude vyhodnocena populační farmakokinetika pro charakterizaci vztahů mezi expozicí a odpovědí.

Exploratorní cíle zahrnují vyhodnocení pacientem hlášených výsledků a kvality života související se zdravím, stejně jako hodnocení biomarkerů zaměřených na charakterizaci biologie onemocnění, mechanismů odpovědi a rezistence a potenciálních prediktorů klinického přínosu.