Rocbrutinib vs Pirtobrutinib i cBTKi-forbehandlet R/R CLL/SLL (Fase 3)

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og lille lymfocytisk lymfom (SLL) er indolente B-celle-maligniteter karakteriseret ved akkumulering af modne men dysfunktionelle lymfocytter. Kovalente Bruton's tyrosinkinasehæmmere (cBTKis) har betydeligt forbedret udfaldene for patienter med CLL/SLL; dog forbliver sygdomsprogression under cBTKi-behandling eller intolerance, der fører til behandlingsophør, en vigtig klinisk udfordring. Patienter, der afbryder cBTKi-behandling på grund af progression, har begrænsede terapeutiske muligheder og kan opleve dårlige udfald. Derfor er der behov for effektive og vel-tolererede terapier for deltagere med recidiverende eller refraktær (R/R) CLL/SLL, der tidligere har modtaget en kovalent BTK-hæmmer.

Rocbrutinib (LP-168) er en selektiv næste-generations BTK-hæmmer, der kan irreversibelt hæmme WT BTK og reversibelt hæmme C481-muteret BTK, med aktivitet mod kendte resistensmutationer for ikke-kovalente BTKis, under undersøgelse til behandling af CLL/SLL. Pirtobrutinib er en oral BTK-hæmmer med regulatorisk godkendelse til voksne med R/R CLL/SLL, der tidligere har modtaget en kovalent BTK-hæmmer (cBTKi). Denne fase 3-studie er designet til at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af rocbrutinib versus pirtobrutinib hos voksne deltagere med cBTKi-førbehandlet R/R CLL/SLL.

Dette er et fase 3, randomiseret, åbent, multicenter-studie udført på cirka 100 centre globalt. Cirka 306 deltagere vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til at modtage rocbrutinib (LP-168) eller pirtobrutinib. Kvalificerede deltagere er voksne med bekræftet R/R CLL eller SLL, der kræver behandling og har modtaget tidligere behandling med en cBTKi. Deltagere kan have modtaget yderligere tidligere systemiske terapier, herunder tidligere eksponering for en BCL2-hæmmer. Vigtige eksklusionskriterier inkluderer centralnervesystemets involvering ved CLL/SLL og klinisk signifikante kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrollerede arytmier og klinisk relevant QTc-forlængelse.

Deltagere randomiseret til undersøgelsesarmen vil modtage rocbrutinib 200 mg oralt en gang dagligt. Deltagere randomiseret til den aktive komparatorarm vil modtage pirtobrutinib 200 mg oralt en gang dagligt. Studiebehandlinger vil blive administreret kontinuerligt i 28-dages cykler indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller andre protokoldefinerede afbrydelseskriterier. Krydsning mellem behandlingsarme er ikke tilladt.

Randomisering vil blive stratificeret baseret på prognostiske og behandlingshistoriske faktorer, herunder: (1) del(17p) og/eller TP53-mutationsstatus, (2) årsag til afbrydelse af tidligere cBTKi-behandling, (3) tidligere eksponering for en BCL2-hæmmer og (4) geografisk region.

Det primære endepunkt er progressionfri overlevelse (PFS). PFS vil blive vurderet af et uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC) for at give en objektiv evaluering af sygdomsstatus. Respons og progression for deltagere med CLL vil blive vurderet i henhold til iwCLL 2018-kriterier, mens deltagere med SLL vil blive vurderet ved hjælp af Lugano 2014-kriterier.

Vigtige sekundære effektivitetsendepunkter inkluderer total overlevelse (OS), total responsrate (ORR), responsvarighed (DOR), tid til næste behandling (TTNT) og begivenhedsfri overlevelse (EFS). Yderligere sekundære mål inkluderer karakterisering af sikkerheden og tolerabiliteten af rocbrutinib i forhold til pirtobrutinib. Sikkerhed vil blive vurderet gennem evaluering af bivirkninger (AEs), alvorlige bivirkninger (SAEs), særligt interesserende bivirkninger, dødsfald, fysiske undersøgelser, vitale tegn, elektrokardiogrammer og kliniske laboratorievurderinger. AEs vil blive graderet ved hjælp af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0. Derudover vil populationsfarmacokinetik blive evalueret for at karakterisere eksponerings-respons-forhold.

Eksplorative mål inkluderer evaluering af patientrapporterede resultater og sundhedsrelateret livskvalitet samt biomarkørvurderinger, der sigter mod at karakterisere sygdomsbiologi, mekanismer for respons og resistens samt potentielle prædiktorer for klinisk fordel.