Rocbrutinib mot Pirtobrutinib i cBTKi-prebehandlet R/R CLL/SLL (Fase 3)

Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) og liten lymfocytisk lymfom (SLL) er indolente B-cellemaligniteter preget av akkumulering av modne, men dysfunksjonelle lymfocytter. Kovalente Bruton's tyrosinkinasehemmere (cBTKis) har forbedret utfall betydelig for pasienter med CLL/SLL; imidlertid forblir sykdomsprogresjon under cBTKi-behandling eller intoleranse som fører til behandlingsavbrudd en viktig klinisk utfordring. Pasienter som avbryter cBTKi-behandling på grunn av progresjon har begrensede terapeutiske alternativer og kan oppleve dårlige utfall. Derfor er effektive og vel-tolererte terapier nødvendige for deltakere med tilbakevendende eller refraktær (R/R) CLL/SLL som tidligere har mottatt en kovalent BTK-hemmer.

Rocbrutinib (LP-168) er en selektiv neste-generasjonshemmer av BTK, som kan irreversibelt hemme WT BTK, og reversibelt hemme C481-mutert BTK, med aktivitet mot kjente resistensmutasjoner for ikke-kovalent BTKi, under undersøkelse for behandling av CLL/SLL. Pirtobrutinib er en oral BTK-hemmer med regulatorisk godkjenning for voksne med R/R CLL/SLL som tidligere har mottatt en kovalent BTK-hemmer (cBTKi). Denne fase 3-studien er utformet for å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til rocbrutinib versus pirtobrutinib hos voksne deltakere med cBTKi-førbehandlet R/R CLL/SLL.

Dette er en fase 3, randomisert, åpen-etikett, multikenterstudie utført på omtrent 100 steder globalt. Omtrent 306 deltakere vil bli randomisert i et 1:1-forhold til å motta rocbrutinib (LP-168) eller pirtobrutinib. Kvalifiserte deltakere er voksne med bekreftet R/R CLL eller SLL som krever behandling og har mottatt tidligere behandling med en cBTKi. Deltakere kan ha mottatt ytterligere tidligere systemiske terapier, inkludert tidligere eksponering for en BCL2-hemmer. Viktige eksklusjonskriterier inkluderer sentralnervesysteminvolvering av CLL/SLL og klinisk signifikante kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollerte arytmier og klinisk relevant QTc-forlengelse.

Deltakere randomisert til undersøkelsesarmen vil motta rocbrutinib 200 mg oralt en gang daglig. Deltakere randomisert til aktiv komparatorarm vil motta pirtobrutinib 200 mg oralt en gang daglig. Studiebehandlinger vil administreres kontinuerlig i 28-dagers sykluser til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, samtykkertrekking eller andre protokoll-definerte avbruddskriterier. Kryssing mellom behandlingsarmer er ikke tillatt.

Randomisering vil bli stratifisert basert på prognostiske og behandlingshistoriefaktorer, inkludert: (1) del(17p) og/eller TP53-mutasjonstatus, (2) årsak til avbrudd av tidligere cBTKi-behandling, (3) tidligere eksponering for en BCL2-hemmer, og (4) geografisk region.

Primærendepunktet er progresjonsfri overlevelse (PFS). PFS vil bli vurdert av et uavhengig vurderingsutvalg (IRC) for å gi objektiv evaluering av sykdomsstatus. Respons og progresjon for deltakere med CLL vil bli vurdert i henhold til iwCLL 2018-kriterier, mens deltakere med SLL vil bli vurdert ved bruk av Lugano 2014-kriterier.

Viktige sekundære effektivitetsendepunkter inkluderer total overlevelse (OS), total responsrate (ORR), responsvarighet (DOR), tid til neste behandling (TTNT) og hendelsesfri overlevelse (EFS). Ytterligere sekundære mål inkluderer karakterisering av sikkerheten og tolerabiliteten til rocbrutinib i forhold til pirtobrutinib. Sikkerhet vil bli vurdert gjennom evaluering av bivirkninger (AEs), alvorlige bivirkninger (SAEs), bivirkninger av spesiell interesse, dødsfall, fysiske undersøkelser, vitale tegn, elektrokardiogrammer og kliniske laboratorievurderinger. AEs vil bli gradert ved bruk av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0. I tillegg vil populasjonsfarmakokinetikk bli evaluert for å karakterisere eksponerings-responsforhold.

Utforskende mål inkluderer evaluering av pasientrapporterte utfall og helserelatert livskvalitet, samt biomarkørvurderinger rettet mot å karakterisere sykdomsbiologi, mekanismer for respons og resistens, og potensielle prediktorer for klinisk nytte.