Rocbrutinib frente a Pirtobrutinib en CLL/SLL R/R pretratado con cBTKi (Fase 3)

La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocítico pequeño (LLP) son neoplasias malignas de células B indolentes caracterizadas por la acumulación de linfocitos maduros pero disfuncionales. Los inhibidores covalentes de la tirosina quinasa de Bruton (cBTKi) han mejorado sustancialmente los resultados de los pacientes con LLC/LLP; sin embargo, la progresión de la enfermedad durante la terapia con cBTKi o la intolerancia que conduce a la interrupción del tratamiento sigue siendo un desafío clínico importante. Los pacientes que interrumpen la terapia con cBTKi debido a la progresión tienen opciones terapéuticas limitadas y pueden experimentar resultados deficientes. Por lo tanto, se necesitan terapias efectivas y bien toleradas para los participantes con LLC/LLP recidivante o refractaria (R/R) que hayan recibido previamente un inhibidor covalente de BTK.

Rocbrutinib (LP-168) es un inhibidor selectivo de próxima generación de BTK, que puede inhibir irreversiblemente la BTK de tipo salvaje (WT) e inhibir reversiblemente la BTK mutada C481, con actividad contra las mutaciones de resistencia conocidas para los inhibidores no covalentes de BTKi, en investigación para el tratamiento de LLC/LLP. Pirtobrutinib es un inhibidor oral de BTK con aprobación regulatoria para adultos con LLC/LLP R/R que hayan recibido previamente un inhibidor covalente de BTK (cBTKi). Este estudio de fase 3 está diseñado para comparar la eficacia y seguridad de rocbrutinib versus pirtobrutinib en participantes adultos con LLC/LLP R/R pretratada con cBTKi.

Este es un estudio de fase 3, aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en aproximadamente 100 centros a nivel mundial. Aproximadamente 306 participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir rocbrutinib (LP-168) o pirtobrutinib. Los participantes elegibles son adultos con LLC o LLP R/R confirmada que requieren terapia y han recibido tratamiento previo con un cBTKi. Los participantes pueden haber recibido terapias sistémicas previas adicionales, incluida la exposición previa a un inhibidor de BCL2. Los criterios clave de exclusión incluyen afectación del sistema nervioso central por LLC/LLP y afecciones cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas arritmias no controladas y prolongación del intervalo QTc clínicamente relevante.

Los participantes aleatorizados al brazo de investigación recibirán rocbrutinib 200 mg por vía oral una vez al día. Los participantes aleatorizados al brazo de comparador activo recibirán pirtobrutinib 200 mg por vía oral una vez al día. Los tratamientos del estudio se administrarán continuamente en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento u otros criterios de interrupción definidos por el protocolo. No se permite el cruce entre los brazos de tratamiento.

La aleatorización se estratificará en función de factores pronósticos y de antecedentes de tratamiento, incluyendo: (1) estado de del(17p) y/o mutación de TP53, (2) motivo de interrupción de la terapia previa con cBTKi, (3) exposición previa a un inhibidor de BCL2, y (4) región geográfica.

El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de progresión (SLP). La SLP será evaluada por un comité de revisión independiente (IRC) para proporcionar una evaluación objetiva del estado de la enfermedad. La respuesta y la progresión para los participantes con LLC se evaluarán según los criterios iwCLL 2018, mientras que los participantes con LLP serán evaluados utilizando los criterios de Lugano 2014.

Los criterios de valoración secundarios de eficacia clave incluyen la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT) y la supervivencia libre de eventos (SLE). Los objetivos secundarios adicionales incluyen la caracterización de la seguridad y tolerabilidad de rocbrutinib en relación con pirtobrutinib. La seguridad se evaluará mediante la evaluación de eventos adversos (EA), eventos adversos graves (EAG), eventos adversos de interés especial, muertes, exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas y evaluaciones de laboratorio clínico. Los EA se clasificarán utilizando la terminología común de criterios de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0. Además, se evaluará la farmacocinética poblacional para caracterizar las relaciones exposición-respuesta.

Los objetivos exploratorios incluyen la evaluación de los resultados reportados por el paciente y la calidad de vida relacionada con la salud, así como evaluaciones de biomarcadores destinadas a caracterizar la biología de la enfermedad, los mecanismos de respuesta y resistencia, y los posibles predictores de beneficio clínico.