TCR-T-soluterapia KRAS-mutaatiolle edenneissä kiinteissä kasvaimissa

Osallistumiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoittaminen;
2. Miehet tai naiset, ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien);
3. Histologian/sytologian vahvistama edistynyt kiinteä kasvain, joka on epäonnistunut vakiintuneessa hoidossa, tai potilas ei kestä vakiintunutta hoitoa, tai vakiintunutta hoitoa ei ole olemassa: 1) Paksu- ja peräsuolen syöpä: epäonnistunut tai ei kestä vähintään kahta vakiintuneen hoidon linjaa. 2) Pienisoluista keuhkosyöpää: Seuraavien geenimutaatioiden puuttuminen (Epidermaalinen kasvutekijäreseptori [EGFR], Anaplastinen lymfoomakinaasi [ALK], Proto-onkogeeni tyrosiiniproteiinikinaasi 1 [ROS1]) ja platinapohjaisen kemoterapian ja/tai immunoterapian ja/tai antiangiogeneettisen hoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys. 3) Muut edistyneet kiinteät kasvaimet: epäonnistunut vakiintuneessa hoidossa, tai ei kestä vakiintunutta hoitoa, tai vakiintunutta hoitoa ei ole olemassa.
4. Vähintään yksi mitattava leesio (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], versio 1.1 mukaisesti);
5. Potilailla, joiden kasvainkudoksessa tai perifeerisessä veressä on positiivinen testi KRAS-G12V- tai G12D-mutaatioille ja vastaavien HLA-A*11:01- tai HLA-C*01:02-alatyyppien ilmentymälle;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
7. Elinaika ≥ 3 kuukautta;
8. Riittävä elinten toiminnallinen varanto: 1) Hematologia (ei tehty tehoa verensiirtoa, verihiutaleensiirtoa tai solukasvutekijää 14 päivän sisällä ennen testiä): · Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 × 10E9/L; · Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10E9/L, hemoglobiini > 90 g/L; · Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0.5 × 10E9/L; 2) Verikemia: · Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 × yläraja (ULN); · Aspartaatiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN (potilailla, joilla on maksan metastaaseja, ALT ja AST ≤ 5 × ULN); · Seerumin kreatiniini ≤ 1.5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥ 50 ml/min; · Kokonaisbilirubiini (TB) ≤ 1.5 × ULN; 3) Verikemia: · APTT ≤ 1.5 × ULN, INR ≤ 1.5 × ULN; 4) Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % eikä kliinisesti merkittävää perikardiaalisetta nestekertymää, joka on diagnosoitu ekokardiografialla; 5) Ei kliinisesti merkittäviä sähkökardiografisia poikkeavuuksia; 6) Perus happisaturaatio on > 92 % sisätilojen luonnollisessa ilmaympäristössä.
9. Lastentekoiässä olevien naisten on oltava negatiivinen veren HCG (ihmisen korialgonadotropiini) raskaustesti (immunofluorescenssimenetelmällä) seulonnan ja perusjaksojen aikana, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 1 vuoden ajan infuusion jälkeen; ja miessubjektien, joiden kumppanit ovat lastentekoiässä olevia naisia, on suostuttava käyttämään tehokkaita esteellisiä ehkäisymenetelmiä ja välttämään siemennesteen luovutusta vähintään 1 vuoden ajan infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet (lukuun ottamatta ei-melanoomaa ihosyöpää, jossa on yli 5 vuoden tautivapaa aika, ja kohdunkaulan paikallissyöpää, virtsarakon syöpää tai rintasyöpää);
2. Elinensiirron historia;
3. Mielenterveyshäiriöiden historia, joka voi vaikuttaa tämän tutkimussuunnitelman noudattamiseen tai johtaa ICF:n allekirjoittamisen epäonnistumiseen;
4. Autoimmuunisairauksien historia (esim. Crohnin tauti, nivelreuma ja systeeminen lupus erythematosus), jotka vaativat systeemistä immunosuppressiivista/systeemistä tautimuuntavaa lääkitystä;
5. Huonosti hallittu lääkityksellä oleva verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) tai III–IV-asteisen sydämen vajaatoiminnan tai sydäninfarktin, sydänvaltimoiden pallolaajennuksen tai stentin asennuksen, epävakaan angina pectoriksen tai muiden kliinisesti merkittävien sydäntautien esiintyminen ICF:n allekirjoittamista edeltävän vuoden aikana; Korjattu QT-intervalli (QTc) > 450 ms miehillä tai QTc-intervalli > 470 ms naisilla seulonnan aikana (QTc-intervalli laskettu Friderician kaavalla);
6. Potilaat, joilla on suoliston tukos tai obstruktiivinen keltaisuus ja joita tutkija pitää kelpaamattomina osallistumiseen;
7. Oireilevat aivometastaasit, tai kohtalainen tai vakaa vatsanesteen tai pleuraefuusion kertymä, joka vaatii dreenauksen oireiden lievittämiseksi;
8. Keskushermoston häiriöiden historia tai minkä tahansa sellaisen esiintyminen, kuten epileptinen kohtaus, aivoverenkierron häiriö/verenvuoto, dementia, pikkuaivosairaus tai mikä tahansa keskushermostoa koskeva autoimmuunisairaus viimeisen 6 kuukauden aikana;
9. Positiivinen tulos jossakin seuraavista virologisista testeistä: 1) Ihmisen immunikatoviruksen vasta-aine (HIV-vasta-aine); 2) Hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV-vasta-aine), positiivinen tulos hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-RNA); 3) Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg); tai positiivinen hepatiitti B -ydinantigeenin vasta-aine (HBcAb) ja positiivinen hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappokopioiden määrä ≥ 2000 IU/ml; 4) Treponema pallidum -vasta-aine (TP-vasta-aine) ja positiivinen kuumentamaton seerumin reagiinitesti;
10. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot tai epäily sellaisista, joita ei voida hallita tai jotka vaativat laskimonsisäistä antamista;
11. Merkittävä verenvuototaipumus, kuten aktiivinen ruuansulatuskanavan verenvuoto, hyytymishäiriöt;
12. Syvän laskimotromboosin hoito viimeisen 6 kuukauden aikana, ellei tutkijan arvion mukaan tromboosiriski ole hyväksyttävä hoidon jälkeen;
13. Interstitiaalinen keuhkosairaus (kuten interstitiaalinen keuhkokuume, keuhkokuituuma), tai kliinisesti merkittävien hengityselinsairauksien historia seulonnan aikana;
14. Granulosyyttien kasvutekijän (G-CSF) tai granulosyyttien-makrofagien kasvutekijän (GM-CSF) käyttö 2 viikkoa ennen leukafereesiä;
15. Osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 1 kuukautta ennen päätietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista;
16. Potilaat, joilla on huono noudattavuus fysiologisten, perheen, sosiaalisten, maantieteellisten tai muiden tekijöiden vuoksi, eivätkä pysty seuraamaan tutkimussuunnitelmaa ja seurantasuunnitelmaa;
17. Potilaat, joilla on kontraindikaatioita tutkimuksessa käytettäviin lääkkeisiin;
18. Yhteissairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan vaativat systeemistä kortikosteroidien (deksametason annos ≥ 5 mg/päivä tai muut kortikosteroidit vastaavalla annoksella) tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tutkimushoidon aloittamisen jälkeen;
19. Imetysikäiset naiset, jotka eivät halua lopettaa imetystä;
20. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkijan mielestä ei sovellu osallistumiseen.