Terapia komórkami TCR-T w przypadku mutacji KRAS w zaawansowanych guzach litych

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (ICF)؛
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-70 lat (włącznie)؛
3. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami litymi potwierdzonymi histologicznie/cytologicznie, u których leczenie standardowe zawiodło, którzy są nietolerancyjni na leczenie standardowe lub dla których nie istnieje leczenie standardowe: 1) Rak jelita grubego: brak odpowiedzi lub nietolerancja na co najmniej dwie linie leczenia standardowego. 2) Niedrobnokomórkowy rak płuca: brak następujących mutacji genowych (receptor naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinaza chłoniaka anaplastycznego [ALK], protoonkogenowa kinaza tyrozynowo-białkowa 1 [ROS1]) oraz brak odpowiedzi lub nietolerancja na chemioterapię opartą na związkach platyny i/lub immunoterapię i/lub terapię antyangiogenną. 3) Inne zaawansowane nowotwory lite: brak odpowiedzi na leczenie standardowe, nietolerancja leczenia standardowego lub brak istniejącego leczenia standardowego.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w nowotworach litych [RECIST], wersja 1.1)؛
5. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na mutacje KRAS-G12V lub G12D w tkance nowotworowej lub krwi obwodowej oraz z ekspresją pasujących podtypów HLA-A*11:01 lub HLA-C*01:02؛
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2؛
7. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące؛
8. Odpowiednia rezerwa czynnościowa narządów: 1) Hematologia (bez intensywnej transfuzji krwi, transfuzji płytek krwi lub podania czynnika wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed badaniem): · Liczba neutrofili bezwzględnych ≥1×10E9/L; · Liczba płytek krwi ≥50×10E9/L, hemoglobina >90 g/L; · Liczba limfocytów bezwzględnych ≥0,5×10E9/L; 2) Biochemia krwi: · Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×górna granica normy (GGN); · Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤5×GGN); · Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥50 mL/min; · Całkowita bilirubina (TB) ≤1,5×GGN; 3) Biochemia krwi: · APTT ≤1,5×GGN, INR ≤1,5×GGN; 4) Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% i nie stwierdza się klinicznie istotnego wysięku osierdziowego w badaniu echokardiograficznym; 5) Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie; 6) Podstawowe wysycenie tlenem >92% w warunkach naturalnego powietrza w pomieszczeniu.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi na HCG (gonadotropina kosmówkowa) (metodą immunofluorescencji) w okresie badań przesiewowych i wyjściowym oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 rok po wlewie; a mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod barierowej antykoncepcji i unikanie dawstwa nasienia przez co najmniej 1 rok po wlewie.

Kryteria wykluczenia:

1. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry z przeżyciem bez choroby ponad 5 lat oraz raka szyjki macicy in situ, raka pęcherza moczowego lub raka piersi)؛
2. Wywiad w kierunku przeszczepu narządu؛
3. Wywiad w kierunku zaburzeń psychicznych, które mogą wpływać na przestrzeganie tego protokołu lub prowadzić do niepowodzenia w podpisaniu ICF؛
4. Wywiad w kierunku chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy) wymagających ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby؛
5. Niewłaściwie kontrolowane nadciśnienie tętnicze lekami (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg) lub wystąpienie niewydolności serca III-IV stopnia lub zawału mięśnia sercowego, angioplastyki wieńcowej lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej lub innych klinicznie istotnych chorób serca w ciągu roku przed podpisaniem ICF; Skorygowany odstęp QT (QTc) >450 ms u mężczyzn lub odstęp QTc >470 ms u kobiet podczas badań przesiewowych (odstęp QTc obliczony za pomocą wzoru Fridericii)؛
6. Pacjenci z niedrożnością jelit lub żółtaczką mechaniczną i uznani przez badacza za niekwalifikujących się do włączenia؛
7. Objawowe przerzuty śródczaszkowe lub umiarkowany do ciężkiego wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający drenażu w celu złagodzenia objawów؛
8. Wywiad w kierunku jakichkolwiek zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak napad padaczkowy, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy؛
9. Dodatni wynik w którymkolwiek z następujących testów wirusologicznych: 1) Przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (przeciwciała anty-HIV); 2) Przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV), z dodatnim wynikiem dla kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA); 3) Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i dodatnie kopie kwasu deoksyrybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) ≥2000 IU/mL; 4) Przeciwciała przeciwko krętkowi bladego (przeciwciała anty-TP) i dodatni test surowicy nienagrzewanej؛
10. Zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne lub podejrzenie zakażeń grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych, które nie mogą być kontrolowane lub wymagają podania dożylnego؛
11. Znaczna skłonność do krwawień, np. czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia krzepnięcia؛
12. Zakrzepica żył głębokich wymagająca leczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy, chyba że ryzyko zakrzepicy jest akceptowalne po leczeniu, ocenione przez badacza؛
13. Śródmiąższowa choroba płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, włóknienie płuc) lub wywiad w kierunku klinicznie istotnych chorób układu oddechowego w czasie badań przesiewowych؛
14. Stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą؛
15. Udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed podpisaniem głównego formularza świadomej zgody؛
16. Pacjenci ze słabą współpracą z powodu czynników fizjologicznych, rodzinnych, społecznych, geograficznych i innych, oraz nieprzestrzeganie protokołu badania i planu obserwacji؛
17. Pacjenci z przeciwwskazaniami do leków stosowanych w badaniu؛
18. Choroby współistniejące wymagające leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (deksametazon w dawce ≥ 5 mg/dzień lub inne kortykosteroidy w dawce równoważnej) lub innymi lekami immunosupresyjnymi po rozpoczęciu leczenia w badaniu, według oceny badacza؛
19. Kobiety karmiące piersią, które nie chcą przerwać karmienia؛
20. Jakiekolwiek inne warunki, które według opinii badacza nie są odpowiednie do włączenia.