TCR-T-cellterapi för KRAS-mutation i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underteckning av informerat samtyckesformulär (ICF);
2. Män eller kvinnor, 18–70 år (inklusive);
3. Patienter med avancerade solida tumörer bekräftade av histologi/cytologi, som har misslyckats med standardbehandling, eller är intoleranta mot standardbehandling, eller där ingen standardbehandling finns: 1) Kolorektalcancer: misslyckad eller intolerans mot minst två linjer av standardbehandling. 2) Icke-småcellig lungcancer: frånvaro av följande genmutationer (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR], Anaplastic Lymphoma Kinase [ALK], Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1 [ROS1]) och ha misslyckats med eller vara intoleranta mot platina-baserad kemoterapi och/eller immunterapi och/eller anti-angiogen terapi. 3) Andra avancerade solida tumörer: misslyckad standardbehandling, eller intolerans mot standardbehandling, eller ingen standardbehandling finns.
4. Minst en mätbar lesion (enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], version 1.1);
5. Patienter med tumörvävnad eller perifert blodtest positivt för KRAS-G12V- eller G12D-mutationer och expression av matchande HLA-A*11:01- eller HLA-C*01:02-subtyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Livsförväntning ≥3 månader;
8. Tillräcklig funktionell organreserv: 1) Hematologi (ingen intensiv blodtransfusion, trombocyt-transfusion eller celltillväxtfaktor utförd inom 14 dagar före testet): · Absolut neutrofilt antal ≥1×10E9/L; · Trombocytantal ≥50×10E9/L, hemoglobin >90 g/L; · Absolut lymfocytantal ≥0,5×10E9/L; 2) Blodkemi: · Alaninaminotransferas (ALT) ≤3×Övre Normala Gränsvärde (ULN); · Aspartataminotransferas (AST) ≤3×ULN (patienter med levermetastaser, ALT och AST ≤5×ULN); · Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller Kreatininclearance ≥50 mL/min; · Totalt bilirubin (TB) ≤1,5×ULN; 3) Blodkemi: · APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Patient har vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50 % och ingen kliniskt signifikant perikardial effusion diagnostiserad av ekokardiografi; 5) Ingen kliniskt signifikant elektrokardiografisk avvikelse; 6) Grundläggande syremättnad >92 % under inomhus naturlig luftmiljö.
9. Kvinnor i barnafödande ålder måste vara negativa för blod-HCG (Human Chorionic Gonadotropin) graviditetstest (genom immunfluorescensmetod) vid screening och baslinjeperioder, och samtycka till att använda effektiv preventivmedel i minst 1 år efter infusion; och manliga patienter vars partner är kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda effektiva barriärpreventivmedel och undvika spermdonation i minst 1 år efter infusion.

Exklusionskriterier:

1. Andra maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer med sjukdomsfri överlevnad på mer än 5 år och cervikal carcinoma in situ, urinblåsecancer eller bröstcancer);
2. Historia av organtransplantation;
3. En historia av psykiska störningar, som kan påverka följsamheten till detta protokoll eller leda till misslyckande med att underteckna ICF;
4. En historia av autoimmuna sjukdomar (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus) som kräver systemisk immunosuppressiva/systemiska sjukdomsmodifierande läkemedel;
5. Dåligt kontrollerad hypertoni med läkemedel (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg) eller förekomst av grad III–IV hjärtsvikt eller hjärtinfarkt, kardiell angioplasti eller stentplacering, instabil angina pectoris, eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar inom ett år före undertecknandet av ICF; Korrigerat QT-intervall (QTc) >450 ms för män eller QTc-intervall >470 ms för kvinnor under screening (QTc-intervall beräknat med Fridericia-formeln);
6. Patienter med tarmobstruktion eller obstruktiv gulsot och bedöms som olämpliga för inkludering av undersökaren;
7. Symptomatiska intrakraniella metastaser, eller måttlig till svår ascites eller pleuraeffusion som kräver dränering för att lindra symptom;
8. En historia av eller några centrala nervsystemstörningar, såsom epileptiska anfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom, eller någon autoimmun sjukdom som involverar centrala nervsystemet inom de senaste 6 månaderna;
9. Ett positivt resultat erhållet i något av följande virologiska tester: 1) Antikropp mot humant immunbristvirus (HIV-antikropp); 2) Hepatit C-virusantikropp (HCV-antikropp), med ett positivt resultat för hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-RNA); 3) Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg); eller positiv för hepatit B kärnantikropp (HBcAb) och positiv för hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) kopior ≥2000 IU/mL; 4) Treponema pallidum-antikropp (TP-antikropp) och positiv för oupphettat serum reagintest;
10. Svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner eller misstänkta svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner som inte kan kontrolleras eller kräver intravenös administration;
11. Signifikant benägenhet för blödning, såsom aktiv gastrointestinal blödning, koagulationsrubbningar;
12. Djup ventrombos som krävt behandling inom de senaste 6 månaderna, om inte risken för trombos är acceptabel efter behandling, som bedöms av undersökaren;
13. Interstitiell lungsjukdom (såsom interstitiell pneumoni, lungfibros), eller en historia av kliniskt signifikanta respiratoriska system sjukdomar vid screening;
14. Användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) inom 2 veckor före leukafores;
15. Deltagande i några andra kliniska studier inom 1 månad före undertecknandet av huvudinformerat samtyckesformulär;
16. Patienter med dålig följsamhet på grund av fysiologiska, familje-, sociala, geografiska och andra faktorer, och misslyckande med att följa studieprotokollet och uppföljningsplanen;
17. Patienter med kontraindikationer mot läkemedel som används i studien;
18. Komorbiditeter som kräver behandling med systemiska kortikosteroider (dexametason i en dos av ≥5 mg/dag eller andra kortikosteroider i motsvarande dos) eller andra immunosuppressiva läkemedel efter start av studibehandlingen, som bedöms av undersökaren;
19. Kvinnor som ammar och inte är villiga att sluta amma;
20. Alla andra förhållanden som, enligt undersökarens åsikt, inte är lämpliga för inkludering.