TCR-T-celleterapi for KRAS-mutation i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF);
2. Mænd eller kvinder i alderen 18-70 år (inklusive);
3. Deltagere med fremskredne solide tumorer bekræftet ved histologi/cytologi, som har fejlet med standardbehandling, eller er intolerante over for standardbehandling, eller hvor der ikke findes standardbehandling: 1) Tyk- og endetarmskræft: fejlet eller intolerante over for mindst to linjer af standardbehandling. 2) Ikke-småcellet lungekræft: Fravær af følgende genmutationer (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR], Anaplastic Lymphoma Kinase [ALK], Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1 [ROS1]) og har fejlet eller er intolerante over for platinabasert kemoterapi og/eller immunterapi og/eller anti-angiogen terapi. 3) Andre fremskredne solide tumorer: fejlet med standardbehandling, eller intolerante over for standardbehandling, eller hvor der ikke findes standardbehandling.
4. Mindst én målebar læsion (ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], version 1.1);
5. Patienter med tumorvæv eller perifert blodtest positiv for KRAS-G12V eller G12D mutationer og udtryk af matchende HLA-A*11:01 eller HLA-C*01:02 subtyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Forventet levetid ≥3 måneder;
8. Tilstrækkelig funktionel reserve af organer: 1) Hematologi (ingen intensiv blodtransfusion, platelettransfusion eller vækstfaktor udført inden for 14 dage før testen): · Absolut neutrofiltal ≥1×10E9/L; · Platelettal ≥50×10E9/L, hæmoglobin >90 g/L; · Absolut lymfocytantal ≥0,5×10E9/L; 2) Blodkemi: · Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×øvre normalgrænse (ULN); · Aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN (patienter med levermetastaser, ALT og AST ≤5×ULN); · Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min; · Total bilirubin (TB) ≤1,5×ULN; 3) Blodkemi: · APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Deltageren har venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% og ingen klinisk signifikant perikardieeffusion diagnosticeret ved ekkokardiografi; 5) Ingen klinisk signifikant elektrokardiografisk abnormalitet; 6) Basis iltmætning er >92% under indendørs naturlig luftmiljø.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal være negative for blod HCG (Human Chorionic Gonadotropin) graviditetstest (ved immunfluorescensmetode) ved screening og baseline-perioder, og acceptere at bruge effektiv prævention i mindst 1 år efter infusion; og mandlige deltagere, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive barrierepræventionsmetoder og undgå sæddonation i mindst 1 år efter infusion.

Eksklusionskriterier:

1. Andre maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft med sygdomsfri overlevelse på mere end 5 år og cervikal carcinoma in situ, blærekræft eller brystkræft);
2. Historie med organtransplantation;
3. En historie med psykiske lidelser, som kan påvirke overholdelse af dette protokol eller føre til fiasko i underskrivelse af ICF;
4. En historie med autoimmune sygdomme (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus) der kræver systemisk immunosuppressiv/systemisk sygdomsmodulerende medicin;
5. Dårligt kontrolleret hypertension med medicin (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg) eller forekomst af grad III-IV hjertesvigt eller myokardieinfarkt, kardiovaskulær angioplasti eller stentplacering, ustabil angina pectoris, eller andre klinisk signifikante hjerte sygdomme inden for et år før underskrivelse af ICF; Korrigeret QT-interval (QTc) >450 ms for mænd eller QTc-interval >470 ms for kvinder under screening (QTc-interval beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen);
6. Patienter med tarmobstruktion eller obstruktiv gulsot og vurderes uegnede til inddragelse af undersøgeren;
7. Symptomatiske intrakranielle metastaser, eller moderate til svære ascites eller pleural effusion der kræver drainage for at lindre symptomer;
8. En historie med eller nogen central nervesystem lidelser, såsom epileptisk anfald, cerebrovaskulær iskæmi/hæmorrhagi, demens, cerebellær sygdom, eller nogen autoimmun sygdom der involverer centralnervesystemet inden for de sidste 6 måneder;
9. Et positivt resultat opnået i nogen af følgende virologiske tests: 1) Antistof mod human immundefektvirus (HIV-antistof); 2) Hepatitis C-virus antistof (HCV-antistof), med et positivt resultat for hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA); 3) Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og positiv for hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre (HBV DNA) kopier ≥2000 IU/mL; 4) Treponema pallidum antistof (TP-antistof) og positiv for uopvarmet serum reagin test;
10. Svampe, bakterielle, virale eller andre infektioner eller mistænkte svampe, bakterielle, virale eller andre infektioner der ikke kan kontrolleres eller kræver intravenøs administration;
11. Signifikant tendens til blødning, såsom aktiv gastrointestinal blødning, koagulationsforstyrrelser;
12. Dyb venetrombose der krævede behandling inden for de sidste 6 måneder, medmindre risikoen for trombose er acceptabel efter behandling, som vurderet af undersøgeren;
13. Interstitiel lungesygdom (såsom interstitiel pneumoni, lungefibrose), eller en historie med klinisk signifikante respiratoriske system sygdomme ved screening;
14. Brug af granulocyt koloni-stimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofag koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) inden for 2 uger før leukafærese;
15. Deltagelse i andre kliniske studier inden for 1 måned før underskrivelse af hovedinformeret samtykkeformular;
16. Patienter med dårlig compliance på grund af fysiologiske, familie, sociale, geografiske og andre faktorer, og fiasko i at følge studieprotokollen og opfølgningsplanen;
17. Patienter med kontraindikationer for medicin brugt i studiet;
18. Komorbiditeter der kræver behandling med systemiske kortikosteroider (dexamethason i en dosis på ≥ 5 mg/dag eller andre kortikosteroider i ækvivalent dosis) eller andre immunosuppressive lægemidler efter start af studiebehandlingen, som vurderet af undersøgeren;
19. Kvinder der ammer og er uvillige til at stoppe amning;
20. Enhver anden tilstand, som efter undersøgerens mening ikke er egnet til inddragelse.