Terapia con Células TCR-T para la Mutación KRAS en Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado (FCI);
2. Hombres o mujeres, de 18 a 70 años (inclusive);
3. Sujetos con tumores sólidos avanzados confirmados por histología/citología, que hayan fracasado con el tratamiento estándar, o intolerantes al tratamiento estándar, o sin tratamiento estándar existente: 1) Cáncer colorrectal: fracaso o intolerancia a al menos dos líneas de tratamiento estándar. 2) Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Ausencia de las siguientes mutaciones genéticas (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico [EGFR], Quinasa del Linfoma Anaplásico [ALK], Proto-oncogén tirosina-proteína quinasa 1 [ROS1]) y haber fracasado o ser intolerante a quimioterapia basada en platino y/o inmunoterapia y/o terapia antiangiogénica. 3) Otros tumores sólidos avanzados: fracaso con el tratamiento estándar, o intolerancia al tratamiento estándar, o sin tratamiento estándar existente.
4. Al menos una lesión medible (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1);
5. Pacientes con tejido tumoral o prueba de sangre periférica positiva para mutaciones KRAS-G12V o G12D y expresión de subtipos HLA-A*11:01 o HLA-C*01:02 coincidentes;
6. ECOG (Grupo Oncológico Cooperativo del Este) ≤2;
7. Expectativa de vida ≥3 meses;
8. Reserva funcional adecuada de órganos: 1) Hematología (sin transfusión intensiva de sangre, transfusión de plaquetas o factor de crecimiento celular realizado dentro de los 14 días antes de la prueba): · Recuento absoluto de neutrófilos ≥1×10E9/L; · Recuento de plaquetas ≥50×10E9/L, hemoglobina>90 g/L; · Recuento absoluto de linfocitos ≥0.5×10E9/L; 2) Bioquímica sanguínea: · Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×Límite Superior de Normalidad (LSN); · Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN (pacientes con metástasis hepática, ALT y AST ≤5×LSN); · Creatinina sérica ≤1.5×LSN o Aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min; · Bilirrubina total (BT) ≤1.5×LSN; 3) Bioquímica sanguínea: · TTPA≤1.5×LSN, INR≤1.5×LSN 4) El sujeto tiene fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% y no tiene derrame pericárdico clínicamente significativo diagnosticado por ecocardiografía; 5) Sin anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas; 6) Saturación básica de oxígeno >92% en ambiente de aire natural interior.
9. Mujeres en edad fértil deben tener prueba de embarazo sanguínea de HCG (Gonadotropina Coriónica Humana) negativa (por método de inmunofluorescencia) en los períodos de cribado y basal, y aceptar usar anticoncepción efectiva durante al menos 1 año después de la infusión; y los sujetos masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera efectivos y evitar la donación de esperma durante al menos 1 año después de la infusión.

Criterios de exclusión:

1. Otras malignidades (excepto cáncer de piel no melanoma con supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años y carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de vejiga o cáncer de mama);
2. Antecedentes de trasplante de órganos;
3. Antecedentes de trastornos mentales, que puedan afectar el cumplimiento de este protocolo o llevar al fracaso en la firma del FCI;
4. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico) que requieran fármacos inmunosupresores sistémicos/moduladores de enfermedad sistémicos;
5. Hipertensión mal controlada con fármacos (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg) o aparición de insuficiencia cardíaca grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro del año anterior a la firma del FCI; Intervalo QT Corregido (QTc) >450 ms para hombres o intervalo QTc >470 ms para mujeres durante el cribado (intervalo QTc calculado usando la fórmula de Fridericia);
6. Pacientes con obstrucción intestinal o ictericia obstructiva y considerados no elegibles para inscripción por el investigador;
7. Metástasis intracraneales sintomáticas, o ascitis moderada a severa o derrame pleural que requieran drenaje para aliviar síntomas;
8. Antecedentes de o cualquier trastorno del sistema nervioso central, como convulsión epiléptica, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, o cualquier enfermedad autoinmune que involucre el sistema nervioso central dentro de los últimos 6 meses;
9. Resultado positivo obtenido en cualquiera de las siguientes pruebas virológicas: 1) Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo VIH); 2) Anticuerpo del virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC), con resultado positivo para ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN VHC); 3) Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg); o positivo para anticuerpo del núcleo de hepatitis B (anti-HBc) y positivo para copias de ácido desoxirribonucleico del virus de hepatitis B (ADN VHB) ≥2000 UI/mL; 4) Anticuerpo de Treponema pallidum (anticuerpo TP) y positivo para prueba de reagina sérica no calentada;
10. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no puedan controlarse o requieran administración intravenosa;
11. Tendencia significativa a sangrado, como sangrado gastrointestinal activo, trastornos de coagulación;
12. Trombosis venosa profunda que requiera tratamiento dentro de los últimos 6 meses, a menos que el riesgo de trombosis sea aceptable después del tratamiento, según evaluación del investigador;
13. Enfermedad pulmonar intersticial (como neumonía intersticial, fibrosis pulmonar), o antecedentes de enfermedades respiratorias clínicamente significativas en el cribado;
14. Uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis;
15. Participación en cualquier otro estudio clínico dentro de 1 mes antes de firmar el formulario de consentimiento informado principal;
16. Pacientes con mala adherencia debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos y otros, e incapacidad para seguir el protocolo del estudio y el plan de seguimiento;
17. Pacientes con contraindicaciones a los fármacos utilizados en el estudio;
18. Comorbilidades que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos (dexametasona a dosis de ≥5 mg/día u otros corticosteroides a dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores después del inicio del tratamiento del estudio, según juicio del investigador;
19. Mujeres que están amamantando y no están dispuestas a dejar de amamantar;
20. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no sea adecuada para la inscripción.