TCR-T-celleterapi for KRAS-mutasjon i avanserte solide tumorer

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signering av et informert samtykkeskjema (ICF);
2. Menn eller kvinner, alder 18–70 år (inklusive);
3. Deltakere med avansert solid tumor bekreftet ved histologi/cytologi, som har mislyktes med standardbehandling, eller er intolerante overfor standardbehandling, eller hvor ingen standardbehandling finnes: 1) Kolorektal kreft: mislykket eller intolerant til minst to linjer standardbehandling. 2) Ikke-småcellet lungekreft: Fravaer av følgende genmutasjoner (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR], Anaplastic Lymphoma Kinase [ALK], Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1 [ROS1]) og har mislyktes eller er intolerant til platina-basert kjemoterapi og/eller immunterapi og/eller anti-angiogen terapi. 3) Andre avanserte solide tumorer: mislykket med standardbehandling, eller intolerant til standardbehandling, eller ingen standardbehandling finnes.
4. Minst en målebar lesjon (i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], versjon 1.1);
5. Pasienter med tumorvev eller perifert blodtesting positiv for KRAS-G12V- eller G12D-mutasjoner og uttrykk for matchende HLA-A*11:01- eller HLA-C*01:02-subtyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Forventet levealder ≥3 måneder;
8. Tilstrekkelig funksjonell reserve av organer: 1) Hematologi (ingen intensiv blodoverføring, platelettoverføring eller cellvekstfaktor utført innen 14 dager før testen): · Absolutt neutrofilantall ≥1×10⁹/L; · Platelettantall ≥50×10⁹/L, hemoglobin >90 g/L; · Absolutt lymfocyttantall ≥0,5×10⁹/L; 2) Blodkjemi: · Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×øvre normalgrense (ULN); · Aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN (pasienter med levermetastase, ALT og AST ≤5×ULN); · Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininklarering ≥50 mL/min; · Totalt bilirubin (TB) ≤1,5×ULN; 3) Blodkjemi: · APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Deltakeren har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% og ingen klinisk signifikant perikardieffusjon diagnostisert ved ekkokardiografi; 5) Ingen klinisk signifikant elektrokardiografisk abnormitet; 6) Grunnleggende oksygenmetning >92% under innendørs naturlig luftmiljø.
9. Kvinner i fruktbar alder må ha negativ blod-HCG (Human Chorionic Gonadotropin) graviditetstest (ved immunfluorescensmetode) ved screening og baseline-perioder, og samtykke til å bruke effektiv prevensjon i minst 1 år etter infusjon; og mannlige deltakere hvis partnere er kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektive barrieremetoder for prevensjon og unngå sæddonasjon i minst 1 år etter infusjon.

Eksklusjonskriterier:

1. Andre maligne sykdommer (unntatt ikke-melanom hudkreft med sykdomsfri overlevelse på mer enn 5 år og cervixcarcinoma in situ, blærekreft, eller brystkreft);
2. Historikk med organtransplantasjon;
3. En historikk med psykiske lidelser, som kan påvirke overholdelse av dette protokollen eller føre til feil ved signering av ICF;
4. En historikk med autoimmun sykdom (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt og systemisk lupus erythematosus) som krever systemisk immunosuppressiv/systemisk sykdomsmodulerende medisiner;
5. Dårlig kontrollert hypertensjon med medikament (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg) eller forekomst av grad III–IV hjerteinsuffisiens eller hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentplassering, ustabil angina pectoris, eller andre klinisk signifikante hjerte sykdommer innen ett år før signering av ICF; Korrigert QT-intervall (QTc) >450 ms for menn eller QTc-intervall >470 ms for kvinner under screening (QTc-intervall beregnet ved Fridericia-formelen);
6. Pasienter med tarmobstruksjon eller obstruktiv gulsott og som anses som uegnet for inkludering av forskeren;
7. Symptomatiske intrakranielle metastaser, eller moderat til alvorlig ascites eller pleuraeffusjon som krever drenering for å lindre symptomer;
8. En historikk med eller noen sentralnervesystemlidelser, som epileptiske anfall, cerebrovaskulær iskemi/hemorragi, demens, cerebellum sykdom, eller enhver autoimmun sykdom som involverer sentralnervesystemet innen de siste 6 månedene;
9. Et positivt resultat oppnådd i noen av følgende virologiske tester: 1) Antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV-antistoff); 2) Hepatitt C-virus antistoff (HCV-antistoff), med et positivt resultat for hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-RNA); 3) Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og positiv for hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) kopier ≥2000 IU/mL; 4) Treponema pallidum-antistoff (TP-antistoff) og positiv for uoppvarmet serum reagin test;
10. Sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner eller mistenkte sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner som ikke kan kontrolleres eller krever intravenøs administrasjon;
11. Signifikant tendens til blødning, som aktiv gastrointestinal blødning, koagulasjonsforstyrrelser;
12. Dyp venetrombose som krever behandling innen de siste 6 månedene, med mindre risikoen for trombose er akseptabel etter behandling, som vurdert av forskeren;
13. Interstitiell lungesykdom (som interstitiell pneumoni, lungefibrose), eller en historikk med klinisk signifikante respirasjonssystem sykdommer ved screening;
14. Bruk av granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) innen 2 uker før leukaforese;
15. Deltakelse i noen andre kliniske studier innen 1 måned før signering av hovedinformert samtykkeskjemaet;
16. Pasienter med dårlig overholdelse på grunn av fysiologiske, familie-, sosiale, geografiske og andre faktorer, og som ikke kan følge studiens protokoll og oppfølgingsplan;
17. Pasienter med kontraindikasjoner for medisiner brukt i studien;
18. Sykdommer som krever behandling med systemiske kortikosteroider (dexamethason i en dose ≥5 mg/dag eller andre kortikosteroider i tilsvarende dose) eller andre immunosuppressive medisiner etter start av studiebehandlingen, som vurdert av forskeren;
19. Kvinner som ammer og er uvillige til å slutte å amme;
20. Eventuelle andre forhold som, etter forskerens mening, ikke er egnet for inkludering.