Т-клеточная терапия TCR при мутации KRAS в распространенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Добровольное подписание информированного согласия (ИС);
2. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 70 лет (включительно);
3. Пациенты с распространенными солидными опухолями, подтвержденными гистологически/цитологически, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, или которые не переносят стандартное лечение, или для которых не существует стандартного лечения: 1) Колоректальный рак: неэффективность или непереносимость как минимум двух линий стандартного лечения. 2) Немелкоклеточный рак легкого: отсутствие следующих генных мутаций (рецептор эпидермального фактора роста [EGFR], анапластическая лимфома киназа [ALK], протоонкоген тирозин-протеинкиназа 1 [ROS1]) и неэффективность или непереносимость платиносодержащей химиотерапии и/или иммунотерапии и/или антиангиогенной терапии. 3) Другие распространенные солидные опухоли: неэффективность стандартного лечения, или непереносимость стандартного лечения, или отсутствие стандартного лечения.
4. Наличие как минимум одного измеримого поражения (согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях [RECIST], версия 1.1);
5. Пациенты с положительным результатом тестирования опухолевой ткани или периферической крови на мутации KRAS-G12V или G12D и экспрессию соответствующих подтипов HLA-A*11:01 или HLA-C*01:02;
6. Индекс ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) ≤2;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
8. Адекватный функциональный резерв органов: 1) Гематология (без интенсивного переливания крови, переливания тромбоцитов или применения факторов роста клеток в течение 14 дней до теста): · Абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10^9/л; · Количество тромбоцитов ≥50×10^9/л, гемоглобин >90 г/л; · Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,5×10^9/л; 2) Биохимия крови: · Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×верхней границы нормы (ВГН); · Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3×ВГН (у пациентов с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤5×ВГН); · Сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин; · Общий билирубин (ОБ) ≤1,5×ВГН; 3) Коагулограмма: · АЧТВ ≤1,5×ВГН, МНО ≤1,5×ВГН; 4) У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% и нет клинически значимого перикардиального выпота, диагностированного эхокардиографией; 5) Отсутствие клинически значимых отклонений на электрокардиограмме; 6) Базовая сатурация кислорода >92% в условиях комнатного воздуха.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) (иммунофлуоресцентным методом) в периоды скрининга и базового визита и соглашаться на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 1 года после инфузии; а мужчины-участники, партнерши которых являются женщинами детородного возраста, должны согласиться на использование эффективных барьерных методов контрацепции и избегать донорства спермы в течение как минимум 1 года после инфузии.

Критерии исключения:

1. Другие злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи с безрецидивным периодом более 5 лет и рака in situ шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы);
2. История трансплантации органов;
3. Наличие в анамнезе психических расстройств, которые могут повлиять на соблюдение протокола или привести к невозможности подписания ИС;
4. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит и системная красная волчанка), требующих системной иммуносупрессивной/системной модифицирующей терапии;
5. Плохо контролируемая гипертензия на фоне терапии (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.) или возникновение сердечной недостаточности III-IV степени, инфаркта миокарда, ангиопластики или стентирования сердца, нестабильной стенокардии или других клинически значимых заболеваний сердца в течение одного года до подписания ИС; скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс для мужчин или QTc >470 мс для женщин во время скрининга (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридеричи);
6. Пациенты с кишечной непроходимостью или обструктивной желтухой, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения;
7. Симптомные внутричерепные метастазы, или умеренный/тяжелый асцит или плевральный выпот, требующие дренирования для облегчения симптомов;
8. Наличие в анамнезе или любые заболевания центральной нервной системы, такие как эпилептический припадок, ишемия/кровоизлияние в головной мозг, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с вовлечением центральной нервной системы в течение последних 6 месяцев;
9. Положительный результат любого из следующих вирусологических тестов: 1) Антитела к вирусу иммунодефицита человека (анти-ВИЧ); 2) Антитела к вирусу гепатита C (анти-ВГС) с положительным результатом на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита C (РНК ВГС); 3) Положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg); или положительный результат на антитела к ядерному антигену вируса гепатита B (anti-HBc) и положительный результат на копии дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (ДНК ВГВ) ≥2000 МЕ/мл; 4) Антитела к бледной трепонеме (анти-ТР) и положительный результат нетрепонемного теста (например, RPR);
10. Грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции или подозрение на них, которые не могут быть контролируемы или требуют внутривенного введения препаратов;
11. Выраженная склонность к кровотечениям, например, активное желудочно-кишечное кровотечение, нарушения свертываемости крови;
12. Тромбоз глубоких вен, требующий лечения в течение последних 6 месяцев, если только, по оценке исследователя, риск тромбоза не является приемлемым после лечения;
13. Интерстициальное заболевание легких (например, интерстициальная пневмония, фиброз легких) или наличие в анамнезе клинически значимых заболеваний дыхательной системы на момент скрининга;
14. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в течение 2 недель до лейкафереза;
15. Участие в любых других клинических исследованиях в течение 1 месяца до подписания основного информированного согласия;
16. Пациенты с низкой приверженностью лечению из-за физиологических, семейных, социальных, географических и других факторов, которые не могут следовать протоколу исследования и плану наблюдения;
17. Пациенты с противопоказаниями к препаратам, используемым в исследовании;
18. Сопутствующие заболевания, требующие лечения системными кортикостероидами (дексаметазон в дозе ≥5 мг/сут или другие кортикостероиды в эквивалентной дозе) или другими иммуносупрессивными препаратами после начала исследуемого лечения, по мнению исследователя;
19. Женщины, кормящие грудью и не желающие прекращать грудное вскармливание;
20. Любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения.