TCR-T buněčná terapie pro mutaci KRAS u pokročilých solidních nádorů

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolné podepsání informovaného souhlasu (ICF);
2. Muži nebo ženy ve věku 18–70 let (včetně);
3. Pacienti s pokročilými solidními nádory potvrzenými histologií/cytologií, u kterých selhala standardní léčba, nebo jsou k ní netolerantní, nebo neexistuje standardní léčba: 1) Kolorektální karcinom: selhání nebo netolerance alespoň dvou linií standardní léčby. 2) Nemalobuněčný karcinom plic: absence následujících genových mutací (epidermální růstový faktor receptor [EGFR], anaplastická lymfomová kináza [ALK], proto-onkogenová tyrosin-proteinkináza 1 [ROS1]) a selhání nebo netolerance platinové chemoterapie a/nebo imunoterapie a/nebo antiangiogenní terapie. 3) Jiné pokročilé solidní nádory: selhání standardní léčby, nebo netolerance k standardní léčbě, nebo neexistence standardní léčby.
4. Alespoň jedno měřitelné ložisko (podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], verze 1.1);
5. Pacienti s nádorovou tkání nebo periferní krví pozitivní na mutace KRAS-G12V nebo G12D a expresí odpovídajících podtypů HLA-A*11:01 nebo HLA-C*01:02;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
8. Adekvátní funkční rezerva orgánů: 1) Hematologie (bez intenzivní transfuze krve, transfuze krevních destiček nebo podání růstového faktoru buněk do 14 dnů před testem): · Absolutní počet neutrofilů ≥1×10E9/l; · Počet krevních destiček ≥50×10E9/l, hemoglobin >90 g/l; · Absolutní počet lymfocytů ≥0,5×10E9/l; 2) Biochemie krve: · Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3× horní hranice normálu (ULN); · Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3×ULN (u pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤5×ULN); · Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min; · Celkový bilirubin (TB) ≤1,5×ULN; 3) Biochemie krve: · APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥50 % a žádný klinicky významný perikardiální výpotek diagnostikovaný echokardiografií; 5) Žádná klinicky významná elektrokardiografická abnormalita; 6) Základní saturace kyslíkem >92 % v prostředí přirozeného vzduchu v interiéru.
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test na krevní HCG (lidský choriový gonadotropin) (imunofluorescenční metodou) ve screeningovém a výchozím období a souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu alespoň 1 roku po infuzi; a mužští pacienti, jejichž partneři jsou ženy v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním účinných bariérových antikoncepčních metod a vyhnout se darování spermatu po dobu alespoň 1 roku po infuzi.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná malignita (kromě nemelanomového karcinomu kůže s bezpříznakovým přežitím delším než 5 let a karcinomu in situ děložního hrdla, močového měchýře nebo prsu);
2. Historie transplantace orgánů;
3. Historie duševních poruch, které mohou ovlivnit dodržování tohoto protokolu nebo vést k neúspěchu při podpisu ICF;
4. Historie autoimunitních onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida a systémový lupus erythematodes) vyžadujících systémovou imunosupresi/systémové léky modifikující onemocnění;
5. Špatně kontrolovaná hypertenze léky (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) nebo výskyt srdečního selhání III.–IV. stupně nebo infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění do 1 roku před podpisem ICF; korigovaný interval QT (QTc) >450 ms u mužů nebo QTc >470 ms u žen během screeningu (QTc vypočítaný pomocí Fridericiova vzorce);
6. Pacienti s intestinální obstrukcí nebo obstrukční žloutenkou, které výzkumník považuje za nevhodné k zařazení;
7. Symptomatické intrakraniální metastázy nebo středně těžký až těžký ascites nebo pleurální výpotek vyžadující drenáž k úlevě od příznaků;
8. Historie nebo jakékoli onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou epileptické záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku nebo jakékoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém v posledních 6 měsících;
9. Pozitivní výsledek v některém z následujících virologických testů: 1) Protilátky proti viru lidské imunodeficience (protilátky proti HIV); 2) Protilátky proti viru hepatitidy C (protilátky proti HCV) s pozitivním výsledkem pro ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA); 3) Pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivita na protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a pozitivita na kopie deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA) ≥2000 IU/ml; 4) Protilátky proti Treponema pallidum (protilátky proti TP) a pozitivita v netopeném sérovém reaginovém testu;
10. Plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které nelze kontrolovat nebo vyžadují intravenózní podání;
11. Významný sklon ke krvácení, jako je aktivní gastrointestinální krvácení, poruchy srážlivosti;
12. Hluboká žilní trombóza vyžadující léčbu v posledních 6 měsících, pokud výzkumník po léčbě neposoudí riziko trombózy jako přijatelné;
13. Intersticiální plicní onemocnění (jako je intersticiální pneumonie, plicní fibróza) nebo historie klinicky významných onemocnění dýchacího systému při screeningu;
14. Použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) nebo granulocytárně-makrofágového kolonie-stimulujícího faktoru (GM-CSF) do 2 týdnů před leukaferezí;
15. Účast v jakýchkoli jiných klinických studiích do 1 měsíce před podpisem hlavního informovaného souhlasu;
16. Pacienti se špatnou compliance z důvodu fyziologických, rodinných, sociálních, geografických a jiných faktorů a nedodržování studie a následného plánu;
17. Pacienti s kontraindikacemi k lékům používaným ve studii;
18. Komorbidity vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy (dexamethason v dávce ≥5 mg/den nebo jiné kortikosteroidy v ekvivalentní dávce) nebo jinými imunosupresivními léky po zahájení léčby ve studii, podle posouzení výzkumníka;
19. Ženy, které kojí a nechtějí přestat kojit;
20. Jakékoli jiné stavy, které jsou podle názoru výzkumníka nevhodné pro zařazení.