TCR-T-Zelltherapie für KRAS-Mutation bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung einer informierten Einwilligungserklärung (ICF);
2. Männer oder Frauen im Alter von 18–70 Jahren (einschließlich);
3. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die histologisch/zytologisch bestätigt sind, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die Standardtherapie nicht vertragen wird oder keine Standardtherapie existiert: 1) Kolorektales Karzinom: Versagen oder Unverträglichkeit von mindestens zwei Linien der Standardtherapie. 2) Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: Fehlen der folgenden Genmutationen (Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR], Anaplastische Lymphomkinase [ALK], Proto-Onkogen-Tyrosin-Protein-Kinase 1 [ROS1]) und Versagen oder Unverträglichkeit von platinbasierter Chemotherapie und/oder Immuntherapie und/oder antiangiogener Therapie. 3) Andere fortgeschrittene solide Tumoren: Versagen der Standardtherapie, Unverträglichkeit der Standardtherapie oder keine Standardtherapie vorhanden.
4. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], Version 1.1);
5. Patienten mit Tumorgewebe oder peripherem Blut, das positiv auf KRAS-G12V- oder G12D-Mutationen und Expression passender HLA-A*11:01- oder HLA-C*01:02-Subtypen getestet wurde;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Lebenserwartung ≥3 Monate;
8. Ausreichende Funktionsreserve der Organe: 1) Hämatologie (keine intensive Bluttransfusion, Thrombozytentransfusion oder Zellwachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen vor dem Test durchgeführt): · Absolute Neutrophilenzahl ≥1×10⁹/L; · Thrombozytenzahl ≥50×10⁹/L, Hämoglobin >90 g/L; · Absolute Lymphozytenzahl ≥0,5×10⁹/L; 2) Blutchemie: · Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3×obere Grenze des Normalbereichs (ULN); · Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3×ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen, ALT und AST ≤5×ULN); · Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min; · Gesamtbilirubin (TB) ≤1,5×ULN; 3) Blutchemie: · APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % und keinen klinisch signifikanten Perikarderguss, der durch Echokardiographie diagnostiziert wurde; 5) Keine klinisch signifikanten elektrokardiographischen Abnormalitäten; 6) Grundsauerstoffsättigung >92 % unter normaler Raumluft.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen im Screening- und Basiszeitraum einen negativen Blut-HCG (Humanes Choriongonadotropin)-Schwangerschaftstest (mittels Immunfluoreszenzverfahren) aufweisen und der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel für mindestens 1 Jahr nach der Infusion zustimmen; und männliche Patienten, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen der Verwendung wirksamer Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung und dem Verzicht auf Samenspende für mindestens 1 Jahr nach der Infusion zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs mit krankheitsfreiem Überleben von mehr als 5 Jahren und Zervixkarzinom in situ, Blasenkrebs oder Brustkrebs);
2. Anamnese einer Organtransplantation;
3. Anamnese psychischer Störungen, die die Compliance mit diesem Protokoll beeinträchtigen oder zur Unfähigkeit führen könnten, die ICF zu unterzeichnen;
4. Anamnese von Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes), die eine systemische immunsuppressive/systemische krankheitsmodifizierende Therapie erfordern;
5. Schlecht kontrollierte Hypertonie mit Medikamenten (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) oder Auftreten von Herzinsuffizienz Grad III–IV oder Myokardinfarkt, koronare Angioplastie oder Stentimplantation, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung der ICF; Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms bei Männern oder QTc-Intervall >470 ms bei Frauen während des Screenings (QTc-Intervall berechnet mit der Fridericia-Formel);
6. Patienten mit Darmverschluss oder obstruktivem Ikterus, die nach Einschätzung des Prüfers für die Aufnahme nicht geeignet sind;
7. Symptomatische intrakranielle Metastasen oder mäßiger bis schwerer Aszites oder Pleuraerguss, der eine Drainage zur Symptomlinderung erfordert;
8. Anamnese von oder jeglichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie epileptische Anfälle, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder jegliche Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des Zentralnervensystems innerhalb der letzten 6 Monate;
9. Ein positives Ergebnis bei einem der folgenden virologischen Tests: 1) Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Antikörper); 2) Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Antikörper) mit positivem Ergebnis für Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA); 3) Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und positiv für Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA)-Kopien ≥2000 IU/mL; 4) Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Antikörper) und positiv für unerhitzten Serum-Reagin-Test;
10. Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen oder Verdacht auf solche, die nicht kontrolliert werden können oder eine intravenöse Verabreichung erfordern;
11. Signifikante Blutungsneigung, wie aktive gastrointestinale Blutung, Gerinnungsstörungen;
12. Tiefe Venenthrombose, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt werden musste, es sei denn, das Thromboserisiko ist nach Behandlung nach Einschätzung des Prüfers akzeptabel;
13. Interstitielle Lungenerkrankung (wie interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose) oder Anamnese klinisch signifikanter Atemwegserkrankungen beim Screening;
14. Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese;
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 1 Monat vor Unterzeichnung der übergeordneten informierten Einwilligungserklärung;
16. Patienten mit schlechter Compliance aufgrund physiologischer, familiärer, sozialer, geografischer oder anderer Faktoren, die das Studienprotokoll und den Nachsorgeplan nicht einhalten können;
17. Patienten mit Kontraindikationen für in der Studie verwendete Medikamente;
18. Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (Dexamethason in einer Dosis von ≥5 mg/Tag oder anderen Kortikosteroiden in äquivalenter Dosis) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten nach Beginn der Studientherapie erfordern;
19. Frauen, die stillen und nicht bereit sind, das Stillen zu beenden;
20. Jegliche anderen Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Aufnahme nicht geeignet sind.