Terapia com Células TCR-T para Mutação KRAS em Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Assinatura voluntária do formulário de consentimento informado (ICF);
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos (inclusive);
3. Sujeitos com tumores sólidos avançados confirmados por histologia/citologia, que falharam com o tratamento padrão, ou intolerantes ao tratamento padrão, ou para os quais não existe tratamento padrão: 1) Cancro colorretal: falhou ou intolerante a pelo menos duas linhas de tratamento padrão. 2) Cancro do pulmão de não pequenas células: Ausência das seguintes mutações genéticas (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico [EGFR], Quinase do Linfoma Anaplásico [ALK], Proteína tirosina-quinase proto-oncogénica 1 [ROS1]) e ter falhado ou ser intolerante à quimioterapia à base de platina e/ou imunoterapia e/ou terapia antiangiogénica. 3) Outros tumores sólidos avançados: falharam com o tratamento padrão, ou intolerantes ao tratamento padrão, ou para os quais não existe tratamento padrão.
4. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST], versão 1.1);
5. Doentes com tecido tumoral ou teste de sangue periférico positivo para mutações KRAS-G12V ou G12D e expressão dos subtipos correspondentes HLA-A*11:01 ou HLA-C*01:02;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Esperança de vida ≥3 meses;
8. Reserva funcional adequada dos órgãos: 1) Hematologia (sem transfusão intensiva de sangue, transfusão de plaquetas ou administração de fator de crescimento celular realizada nos 14 dias anteriores ao teste): · Contagem absoluta de neutrófilos ≥1×10E9/L; · Contagem de plaquetas ≥50×10E9/L, hemoglobina>90g/L; · Contagem absoluta de linfócitos ≥0.5×10E9/L; 2) Bioquímica sanguínea: · Alanina aminotransferase (ALT) ≤3×Limite Superior do Normal (ULN); · Aspartato aminotransferase (AST) ≤3×ULN (doentes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5×ULN); · Creatinina sérica ≤1.5×ULN ou Clearance de creatinina ≥50 mL/min; · Bilirrubina total (TB) ≤1.5×ULN; 3) Bioquímica sanguínea: · APTT≤1.5×ULN, INR≤1.5×ULN 4) O sujeito tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% e não tem derrame pericárdico clinicamente significativo diagnosticado por ecocardiografia; 5) Sem anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa; 6) Saturação basal de oxigénio >92% em ambiente de ar natural interior.
9. Mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez sanguíneo de HCG (Gonadotrofina Coriónica Humana) negativo (por método de imunofluorescência) nos períodos de rastreio e basal, e concordar em usar contraceção eficaz durante pelo menos 1 ano após a infusão; e sujeitos do sexo masculino cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem concordar em usar métodos de contraceção de barreira eficazes e evitar doação de esperma durante pelo menos 1 ano após a infusão.

Critérios de Exclusão:

1. Outras neoplasias malignas (exceto cancro da pele não melanoma com sobrevivência livre de doença superior a 5 anos e carcinoma in situ do colo do útero, cancro da bexiga ou cancro da mama);
2. História de transplante de órgãos;
3. História de perturbações mentais, que possam afetar a adesão a este protocolo ou levar à falha na assinatura do ICF;
4. História de doenças autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistémico) que necessitem de fármacos imunossupressores sistémicos/fármacos modificadores da doença sistémica;
5. Hipertensão mal controlada com medicamento (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) ou ocorrência de insuficiência cardíaca grau III-IV ou enfarte do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável, ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas no ano anterior à assinatura do ICF; Intervalo QT corrigido (QTc) >450 ms para homens ou intervalo QTc >470 ms para mulheres durante o rastreio (intervalo QTc calculado usando a fórmula de Fridericia);
6. Doentes com obstrução intestinal ou icterícia obstrutiva e considerados inelegíveis para inclusão pelo investigador;
7. Metástases intracranianas sintomáticas, ou ascite moderada a grave ou derrame pleural que necessite de drenagem para alívio dos sintomas;
8. História de ou quaisquer perturbações do sistema nervoso central, tais como convulsão epilética, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central nos últimos 6 meses;
9. Resultado positivo obtido em qualquer um dos seguintes testes virológicos: 1) Anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (anticorpo anti-HIV); 2) Anticorpo contra o vírus da hepatite C (anticorpo anti-HCV), com resultado positivo para ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (ARN-HCV); 3) Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg); ou positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) e positivo para cópias de ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN-HBV) ≥2000 UI/mL; 4) Anticorpo contra Treponema pallidum (anticorpo anti-TP) e positivo para teste de reagina sérica não aquecida;
10. Infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras ou suspeitas de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não possam ser controladas ou que exijam administração intravenosa;
11. Tendência significativa para hemorragia, como hemorragia gastrointestinal ativa, distúrbios de coagulação;
12. Trombose venosa profunda que necessitou de tratamento nos últimos 6 meses, a menos que o risco de trombose seja aceitável após o tratamento, conforme avaliado pelo investigador;
13. Doença pulmonar intersticial (como pneumonia intersticial, fibrose pulmonar), ou história de doenças respiratórias clinicamente significativas no rastreio;
14. Uso de fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) ou fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) nas 2 semanas anteriores à leucaférese;
15. Participação em quaisquer outros estudos clínicos no mês anterior à assinatura do formulário de consentimento informado principal;
16. Doentes com má adesão devido a fatores fisiológicos, familiares, sociais, geográficos e outros, e que não cumpram o protocolo do estudo e o plano de seguimento;
17. Doentes com contraindicações para os fármacos utilizados no estudo;
18. Comorbilidades que exijam tratamento com corticosteroides sistémicos (dexametasona numa dose de ≥ 5 mg/dia ou outros corticosteroides na dose equivalente) ou outros fármacos imunossupressores após o início do tratamento do estudo, conforme julgado pelo investigador;
19. Mulheres que estão a amamentar e não estão dispostas a interromper a amamentação;
20. Quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, não sejam adequadas para inclusão.