TCR-T-celtherapie voor KRAS-mutatie bij gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige ondertekening van een geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF);
2. Mannen of vrouwen, leeftijd 18-70 jaar (inclusief);
3. Proefpersonen met gevorderde solide tumoren bevestigd door histologie/cytologie, waarbij standaardbehandeling heeft gefaald, of intolerant voor standaardbehandeling, of waarbij geen standaardbehandeling bestaat: 1) Colorectale kanker: gefaald of intolerant voor ten minste twee lijnen standaardbehandeling. 2) Niet-kleincellig longcarcinoom: Afwezigheid van de volgende genmutaties (Epidermale Groeifactor Receptor [EGFR], Anaplastisch Lymfoom Kinase [ALK], Proto-oncogen tyrosine-proteïne kinase 1 [ROS1]) en gefaald of intolerant voor op platina gebaseerde chemotherapie en/of immunotherapie en/of anti-angiogenese therapie. 3) Andere gevorderde solide tumoren: gefaald met standaardbehandeling, of intolerant voor standaardbehandeling, of geen standaardbehandeling aanwezig.
4. Ten minste één meetbare laesie (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], versie 1.1);
5. Patiënten met tumorweefsel of perifeer bloedonderzoek positief voor KRAS-G12V of G12D mutaties en expressie van overeenkomende HLA-A*11:01 of HLA-C*01:02 subtypes;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Levensverwachting ≥3 maanden;
8. Voldoende functionele reserve van organen: 1) Hematologie (geen intensieve bloedtransfusie, plaatjestransfusie of celgroeifactor uitgevoerd binnen 14 dagen voor de test): · Absolute neutrofielentelling ≥1×10E9/L; · Plaatjestelling ≥50×10E9/L, hemoglobine>90g/L; · Absolute lymfocytentelling ≥0.5×10E9/L; 2) Bloedchemie: · Alanine-aminotransferase (ALT) ≤3×Bovengrens Normaal (ULN); · Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤3×ULN (patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤5×ULN); · Serumcreatinine ≤1.5×ULN of Creatinineklaring ≥50 mL/min; · Totaal bilirubine (TB) ≤1.5×ULN; 3) Bloedchemie: · APTT≤1.5×ULN, INR≤1.5×ULN; 4) De proefpersoon heeft een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% en geen klinisch significant pericardiaal effusie vastgesteld door echocardiografie; 5) Geen klinisch significante elektrocardiografische afwijking; 6) Basale zuurstofsaturatie is >92% onder de binnen natuurlijke luchtomgeving.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn voor bloed HCG (Humaan Choriongonadotrofine) zwangerschapstest (via immunofluorescentiemethode) tijdens screenings- en baselineperiodes, en akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 jaar na infusie; en mannelijke proefpersonen wiens partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve barrière anticonceptiemethoden en sperma donatie vermijden gedurende ten minste 1 jaar na infusie.

Exclusiecriteria:

1. Andere maligniteiten (behalve niet-melanoom huidkanker met ziektevrije overleving van meer dan 5 jaar en cervixcarcinoom in situ, blaaskanker, of borstkanker);
2. Geschiedenis van orgaantransplantatie;
3. Een geschiedenis van psychische stoornissen, die de naleving van dit protocol kunnen beïnvloeden of leiden tot falen in het ondertekenen van de ICF;
4. Een geschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus) die systemische immunosuppressiva/systemische ziekte-modulerende geneesmiddelen vereisen;
5. Slecht gecontroleerde hypertensie met medicatie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) of optreden van graad III-IV hartfalen of myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina pectoris, of andere klinisch significante hartaandoeningen binnen één jaar voor ondertekening van de ICF; Gecorrigeerde QT Interval (QTc) interval >450 ms voor mannen of QTc interval >470 ms voor vrouwen tijdens screening (QTc interval berekend met de Fridericia formule);
6. Patiënten met darmobstructie of obstructieve geelzucht en die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend voor insluiting worden geacht;
7. Symptomatische intracraniële metastasen, of matige tot ernstige ascites of pleuravocht die drainage vereisen om symptomen te verlichten;
8. Een geschiedenis van of enige centraal zenuwstelselaandoeningen, zoals epileptische aanval, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellumziekte, of enige auto-immuunziekte waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is binnen de afgelopen 6 maanden;
9. Een positief resultaat verkregen in een van de volgende virologische tests: 1) Antilichaam tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV-antilichaam); 2) Hepatitis C-virus antilichaam (HCV-antilichaam), met een positief resultaat voor hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA); 3) Positief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg); of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en positief voor hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV DNA) kopieën ≥2000 IU/mL; 4) Treponema pallidum antilichaam (TP-antilichaam) en positief voor onverwarmde serum reagin test;
10. Schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties of vermoedelijke schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties die niet kunnen worden gecontroleerd of intraveneuze toediening vereisen;
11. Significante neiging tot bloeden, zoals actieve gastro-intestinale bloeding, stollingsstoornissen;
12. Diepe veneuze trombose die behandeling vereiste binnen de afgelopen 6 maanden, tenzij het risico op trombose acceptabel is na behandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
13. Interstitiële longziekte (zoals interstitiële pneumonie, longfibrose), of een geschiedenis van klinisch significante ademhalingssysteemaandoeningen bij screening;
14. Gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) binnen 2 weken voorafgaand aan leukafese;
15. Deelname aan andere klinische studies binnen 1 maand voorafgaand aan ondertekening van de hoofd geïnformeerde toestemmingsverklaring;
16. Patiënten met slechte naleving vanwege fysiologische, familiale, sociale, geografische en andere factoren, en falen om het studieprotocol en het follow-upplan te volgen;
17. Patiënten met contra-indicaties voor geneesmiddelen gebruikt in de studie;
18. Comorbiditeiten die behandeling vereisen met systemische corticosteroïden (dexamethason in een dosis van ≥ 5 mg/dag of andere corticosteroïden in de equivalente dosis) of andere immunosuppressiva na start van de studiebehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
19. Vrouwen die borstvoeding geven en niet bereid zijn te stoppen met borstvoeding;
20. Elke andere aandoening die, naar mening van de onderzoeker, niet geschikt is voor insluiting.