Thérapie par cellules TCR-T pour la mutation KRAS dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Signature volontaire d'un formulaire de consentement éclairé (FCE) ;
2. Hommes ou femmes, âgés de 18 à 70 ans (inclus) ;
3. Sujets présentant des tumeurs solides avancées confirmées par histologie/cytologie, ayant échoué au traitement standard, ou intolérants au traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe : 1) Cancer colorectal : échec ou intolérance à au moins deux lignes de traitement standard. 2) Cancer du poumon non à petites cellules : absence des mutations génétiques suivantes (récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR], kinase du lymphome anaplasique [ALK], protéine tyrosine-kinase proto-oncogène 1 [ROS1]) et ayant échoué ou intolérant à la chimiothérapie à base de platine et/ou à l'immunothérapie et/ou à la thérapie anti-angiogénique. 3) Autres tumeurs solides avancées : échec au traitement standard, ou intolérance au traitement standard, ou aucun traitement standard n'existe.
4. Au moins une lésion mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST], version 1.1) ;
5. Patients dont le tissu tumoral ou le test sanguin périphérique est positif pour les mutations KRAS-G12V ou G12D et exprimant les sous-types HLA-A*11:01 ou HLA-C*01:02 correspondants ;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2 ;
7. Espérance de vie ≥ 3 mois ;
8. Réserve fonctionnelle adéquate des organes : 1) Hématologie (pas de transfusion sanguine intensive, transfusion de plaquettes ou facteur de croissance cellulaire réalisé dans les 14 jours avant le test) : · Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 × 10^9/L ; · Numération plaquettaire ≥ 50 × 10^9/L, hémoglobine > 90 g/L ; · Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,5 × 10^9/L ; 2) Biochimie sanguine : · Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; · Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN (patients avec métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN) ; · Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ; · Bilirubine totale (BT) ≤ 1,5 × LSN ; 3) Biochimie sanguine : · TCA ≤ 1,5 × LSN, INR ≤ 1,5 × LSN ; 4) Le sujet présente une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % et aucun épanchement péricardique cliniquement significatif diagnostiqué par échocardiographie ; 5) Aucune anomalie électrocardiographique cliniquement significative ; 6) La saturation en oxygène de base est > 92 % dans un environnement d'air naturel intérieur.
9. Les femmes en âge de procréer doivent être négatives au test de grossesse sanguin HCG (gonadotrophine chorionique humaine) (par méthode d'immunofluorescence) lors des périodes de dépistage et de référence, et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant au moins 1 an après la perfusion ; et les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception barrière efficaces et éviter le don de sperme pendant au moins 1 an après la perfusion.

Critères d'exclusion :

1. Autres tumeurs malignes (sauf le cancer de la peau non mélanome avec une survie sans maladie de plus de 5 ans et le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la vessie, ou le cancer du sein) ;
2. Antécédents de transplantation d'organe ;
3. Antécédents de troubles mentaux, pouvant affecter la conformité à ce protocole ou entraîner un échec dans la signature du FCE ;
4. Antécédents de maladies auto-immunes (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde et lupus érythémateux systémique) nécessitant des médicaments immunosuppresseurs systémiques/modulateurs de la maladie systémique ;
5. Hypertension mal contrôlée par médicament (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ou survenue d'insuffisance cardiaque de grade III-IV ou d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angine de poitrine instable, ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives dans l'année précédant la signature du FCE ; Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms pour les hommes ou intervalle QTc > 470 ms pour les femmes lors du dépistage (intervalle QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia) ;
6. Patients présentant une obstruction intestinale ou un ictère obstructif et jugés inéligibles à l'inclusion par l'investigateur ;
7. Métastases intracrâniennes symptomatiques, ou ascite modérée à sévère ou épanchement pleural nécessitant un drainage pour soulager les symptômes ;
8. Antécédents ou tout trouble du système nerveux central, tels que crise d'épilepsie, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse, ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central au cours des 6 derniers mois ;
9. Un résultat positif obtenu dans l'un des tests virologiques suivants : 1) Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH) ; 2) Anticorps contre le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC), avec un résultat positif pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) ; 3) Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ; ou positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) et positif pour les copies d'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) ≥ 2000 UI/mL ; 4) Anticorps contre Treponema pallidum (anticorps anti-TP) et positif pour le test de réagine sérique non chauffée ;
10. Infections fongiques, bactériennes, virales ou autres ou infections suspectées fongiques, bactériennes, virales ou autres qui ne peuvent pas être contrôlées ou nécessitent une administration intraveineuse ;
11. Tendance significative aux saignements, tels que saignement gastro-intestinal actif, troubles de la coagulation ;
12. Thrombose veineuse profonde nécessitant un traitement au cours des 6 derniers mois, sauf si le risque de thrombose est acceptable après traitement, selon l'évaluation de l'investigateur ;
13. Maladie pulmonaire interstitielle (telle que pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire), ou antécédents de maladies respiratoires cliniquement significatives lors du dépistage ;
14. Utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse ;
15. Participation à toute autre étude clinique dans le mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé principal ;
16. Patients présentant une mauvaise observance due à des facteurs physiologiques, familiaux, sociaux, géographiques et autres, et ne pouvant pas suivre le protocole d'étude et le plan de suivi ;
17. Patients présentant des contre-indications aux médicaments utilisés dans l'étude ;
18. Comorbidités nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques (dexaméthasone à une dose de ≥ 5 mg/jour ou autres corticostéroïdes à dose équivalente) ou autres médicaments immunosuppresseurs après le début du traitement de l'étude, selon l'avis de l'investigateur ;
19. Femmes qui allaitent et ne souhaitent pas arrêter l'allaitement ;
20. Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, ne convient pas à l'inclusion.