MIGREENIAURAN NEUROGENEETTISET JA HEMODYNAMISET TEKIJÄT JA PFO (PFOCUS)

PFOCUS-tutkimus on prospektiivinen, tapaustutkintaan perustuva havainnointitutkimus, jonka tavoitteena on selvittää biologisia, verisuoniston ja geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät migreenin ja auraoireiden (MA) sekä avoimen foramen ovalen (PFO) yhteisesiintymiseen. Epidemiologiset todisteet osoittavat, että MA-potilailla on kohonnut iskeemisen aivohalvauksen riski myös perinteisten verisuonistotekijöiden puuttuessa. Samanaikaisesti MA-potilailla on tutkimusten mukaan johdonmukaisesti kohonnut PFO:n esiintyvyys, mikä viittaa siihen, että PFO:lla saattaa olla rooli aivoverenkiertoon liittyvän riskin muokkaajana. Tämän yhteyden taustalla olevia mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä, ja ne saattavat sisältää paradoksaalisen embolian lisäksi tekijöitä kuten verisuoniston toimintahäiriöitä, muuttuneita aivojen hemodynaamisia prosesseja, verihiutaleiden aktivaatiota ja geneettistä alttiutta.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite on verrata NOTCH3-geenin varianttien ja yksittäisten nukleotidipolymorfismien (SNP) esiintyvyyttä PFO-positiivisten (PFO+) ja PFO-negatiivisten (PFO-) MA-potilaiden välillä. NOTCH3 koodaa reseptoria, joka osallistuu verisuonten sileiden lihassolujen erilaistumiseen ja pienten verisuonten eheyteen, ja sen patogeeniset variantit aiheuttavat tunnettua CADASIL-sairautta (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Tämän geenin variantteja on myös yhdistetty migreenin fenotyyppeihin ja aivojen pienten verisuonten toiminnan muutoksiin. Koska Notch-signalointireitit vaikuttavat sydämen väliseinän muodostukseen ja sikiön foramen ovalen sulkeutumiseen, tämän reitin geneettinen vaihtelu saattaa altistaa sekä MA:lle että PFO:n pysyvyydelle.

Toissijaisia tavoitteita ovat: (1) varianttien ja SNP:iden arviointi muissa Notch-signaloinnissa, sydämen kehityksessä, verisuoniston säätelyssä ja PFO:n periytyvyydessä mukana olevissa geeneissä; (2) geneettisten varianttien ja oikealta vasemmalle -shuntin asteen välisen suhteen arviointi; (3) aivojen mikrombolisten signaalien vertailu PFO+ ja PFO- -osallistujien välillä käyttäen automatisoitua transkraniaalista Doppler-tunnistusta; (4) aivoverenkierto-reaktiivisuuden (CVR) ja dynaamisen aivoverenkiertoautoregulaation (dCA) arviointi standardoiduilla neurosonologisilla protokollilla; ja (5) verihiutaleiden toiminnallisten profiilien vertailu ryhmien välillä.

Jokainen osallistuja käy yksittäisen tutkimuskäynnin. Tiedonkeruu sisältää strukturoidun kliinisen ja demografisen arvioinnin, migreenin fenotyypin yksityiskohtaisen karakterisoinnin (mukaan lukien aura-oireiden ominaisuudet, kohtausten tiheys ja migreenin ilman auraoireita -yhteisesiintyminen) sekä saatavilla olevien aivojen magneettikuvantamislöydösten (MRI) tarkastelun. Neurosonologinen arviointi sisältää jatkuvan transkraniaalisen Doppler-seurannan mikrombolisten signaalien tunnistamiseksi, CVR:n ja aivoverenkiertoautoregulaation arvioinnin käyttäen hengityksenpidon ja hyperventilaation manööverejä siirtofunktioanalyysin kanssa, sekä kontrastiaineella tehostetun oikealta vasemmalle -shuntin tunnistuksen käyttäen sekoitettua suolaliuosta. Perifeeriset verinäytteet kerätään geneettistä analyysiä ja verihiutaleiden toiminnan testausta varten. Suoritetaan koko eksomisekvensointi, jonka jälkeinen analyysi keskittyy ennalta määriteltyyn geenipaneeliin, joka sisältää muun muassa NOTCH3, NOTCH1, JAG1 ja HTRA1 -geenejä. Verihiutaleiden aggregaatiotutkimukset suoritetaan standardoiduilla laboratoriomenetelmillä.

Suunniteltu otoskoko on 240 osallistujaa, jotka jakautuvat tasaisesti PFO+ ja PFO- -ryhmiin. Tämä otoskoko perustuu NOTCH3-SNP:iden odotettuun esiintyvyyteen ja odotettuihin ryhmien välisiin eroihin. Tilastolliset analyysit sisältävät alleelien ja genotyyppien esiintyvyyksien vertailun, Hardy-Weinberg-tasapainon arvioinnin, linkkitasapainoanalyysit sekä neurosonologisten ja verihiutaleiden toiminnallisten parametrien monimuuttujavertailut.

Yhdistämällä geneettiset, neurosonologiset ja hematologiset tiedot PFOCUS-tutkimus pyrkii kuvaamaan mahdollisia biologisia eroja PFO-positiivisten ja -negatiivisten MA-potilaiden välillä sekä edistämään migreeniin liittyvän verisuoniston haavoittuvuuden parempaa ymmärtämistä.