NEUROGENETISCHE EN HEMODYNAMISCHE ASPECTEN VAN MIGRAINE AURA EN PFO (PFOCUS)

De PFOCUS-studie is een prospectief, observationeel onderzoek met een case-controleopzet, ontworpen om de biologische, vasculaire en genetische factoren te onderzoeken die samenhangen met het gelijktijdig voorkomen van migraine met aura (MA) en een open foramen ovale (PFO). Epidemiologisch bewijs toont aan dat personen met MA een verhoogd risico op ischemische beroerte hebben, zelfs bij afwezigheid van traditionele vasculaire risicofactoren. Tegelijkertijd wordt consistent een hogere prevalentie van PFO gerapporteerd bij patiënten met MA, wat suggereert dat PFO een mogelijke rol speelt als modulator van het cerebrovasculaire risico. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie zijn niet volledig begrepen en kunnen factoren omvatten die verder gaan dan paradoxale embolie, zoals vasculaire disfunctie, veranderde cerebrale hemodynamiek, activatie van bloedplaatjes en genetische gevoeligheid.

Het primaire doel van de studie is om de verdeling van NOTCH3-genvarianten en enkelvoudige nucleotidenpolymorfismen (SNP's) te vergelijken tussen MA-patiënten met PFO (PFO+) en MA-patiënten zonder PFO (PFO-). NOTCH3 codeert voor een receptor die betrokken is bij de differentiatie van vasculaire gladde spiercellen en de integriteit van kleine bloedvaten; pathogene varianten zijn bekend als oorzaak van cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL). Varianten in dit gen zijn ook geassocieerd met migrainefenotypes en veranderingen in de functie van cerebrale kleine bloedvaten. Gezien de rol van Notch-signaleringsroutes bij cardiale septumvorming en sluiting van het foetale foramen ovale, kan genetische variatie in deze route bijdragen aan zowel de gevoeligheid voor MA als het persisteren van PFO.

Secundaire doelstellingen omvatten: (1) de beoordeling van varianten en SNP's in aanvullende genen die betrokken zijn bij Notch-signalering, cardiale ontwikkeling, vasculaire regulatie en PFO-erfelijkheid; (2) evaluatie van de relatie tussen genetische varianten en de mate van rechts-links-shunt; (3) vergelijking van cerebrale micro-embolische signalen tussen PFO+ en PFO- deelnemers met behulp van geautomatiseerde transcraniële Doppler-detectie; (4) beoordeling van de cerebrovasculaire reactiviteit (CVR) en dynamische cerebrale autoregulatie (dCA) met gestandaardiseerde neurosonologische protocollen; en (5) vergelijking van bloedplaatjesfunctieprofielen tussen de groepen.

Elke deelnemer ondergaat één studiereis. Gegevensverzameling omvat een gestructureerde klinische en demografische beoordeling, gedetailleerde karakterisering van het migrainefenotype (inclusief aurakenmerken, aanvalsfrequentie en gelijktijdig voorkomen van migraine zonder aura), en beoordeling van beschikbare bevindingen van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen indien aanwezig. De neurosonologische beoordeling omvat continue transcraniële Doppler-monitoring voor detectie van micro-embolische signalen, evaluatie van CVR en cerebrale autoregulatie met behulp van adem-inhoud- en hyperventilatiemanouvres met transferfunctie-analyse, en contrastversterkte rechts-links-shuntdetectie met behulp van geschudde zoutoplossing. Perifere bloedmonsters worden verzameld voor genetische analyse en bloedplaatjesfunctietesten. Whole-exome sequencing wordt uitgevoerd, met daaropvolgende analyse gericht op een vooraf gedefinieerde set genen, waaronder maar niet beperkt tot NOTCH3, NOTCH1, JAG1 en HTRA1. Bloedplaatjesaggregatiestudies worden uitgevoerd met gestandaardiseerde laboratoriummethoden.

De geplande steekproefgrootte is 240 deelnemers, gelijk verdeeld over de PFO+ en PFO- groepen. Deze steekproefgrootte is gebaseerd op de verwachte prevalentie van NOTCH3-SNP's en de verwachte verschillen tussen de groepen. Statistische analyses omvatten vergelijking van allel- en genotypefrequenties, beoordeling van Hardy-Weinberg-evenwicht, koppelingsonevenwichtanalyses en multivariabele vergelijkingen van neurosonologische en bloedplaatjesfunctieparameters.

Door genetische, neurosonologische en hematologische gegevens te integreren, heeft de PFOCUS-studie tot doel potentiële biologische verschillen tussen MA-patiënten met en zonder PFO te karakteriseren en bij te dragen aan een beter begrip van migraine-gerelateerde vasculaire kwetsbaarheid.