NEUROGENETISKE OG HEMODYNAMISKE ASPEKTER VED MIGRENEAURA OG PFO (PFOCUS)

PFOCUS-studien er en prospektiv, kasus-kontroll observasjonsundersøkelse designet for å utforske de biologiske, vaskulære og genetiske faktorene knyttet til samforekomsten av migrene med aura (MA) og åpent foramen ovale (PFO). Epidemiologisk bevis tyder på at individer med MA har en økt risiko for iskemisk slag selv i fravær av tradisjonelle vaskulære risikofaktorer. Parallelt har en høyere forekomst av PFO konsekvent blitt rapportert hos pasienter med MA, noe som antyder en potensiell rolle for PFO som en modifikator av cerebrovaskulær risiko. Mekanismene som ligger til grunn for denne assosiasjonen er ikke fullt ut forstått og kan involvere faktorer utover paradoksal emboli, inkludert vaskulær dysfunksjon, endret cerebral hemodynamikk, plateletaktivering og genetisk mottakelighet.

Studiens primære mål er å sammenligne fordelingen av NOTCH3-genvariantene og enkeltnukleotidpolymorfier (SNPer) mellom MA-pasienter med PFO (PFO+) og MA-pasienter uten PFO (PFO-). NOTCH3 koder for en reseptor involvert i differensiering av vaskulære glattmuskelceller og integritet i små blodårer, og patogene varianter er kjent for å forårsake cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL). Varianter i dette genet har også blitt assosiert med migrenefenotyper og endringer i cerebral småårefunksjon. Gitt rollen til Notch-signaleringsveiene i hjerteseptasjon og lukking av det fetale foramen ovale, kan genetisk variasjon i denne veien bidra til både MA-mottakelighet og persistens av PFO.

Sekundære mål inkluderer: (1) vurdering av varianter og SNPer i ytterligere gener involvert i Notch-signalering, hjerteutvikling, vaskulær regulering og PFO-arvelighet; (2) evaluering av forholdet mellom genetiske varianter og graden av høyre-til-venstre shunt; (3) sammenligning av cerebrale mikroemboliske signaler mellom PFO+ og PFO-deltakere ved bruk av automatisk transkraniell Doppler-deteksjon; (4) vurdering av cerebrovaskulær reaktivitet (CVR) og dynamisk cerebral autoregulering (dCA) ved bruk av standardiserte nevrosonologiske protokoller; og (5) sammenligning av plateletfunksjonsprofiler mellom gruppene.

Hver deltaker gjennomgår et enkelt studiebesøk. Datainnsamling inkluderer en strukturert klinisk og demografisk vurdering, detaljert karakterisering av migrenefenotype (inkludert aurakarakteristikker, anfallsfrekvens og samforekomst av migrene uten aura), og gjennomgang av tilgjengelige hjernemagnetresonansavbildnings (MRI) funn når tilstede. Den nevrosonologiske vurderingen inkluderer kontinuerlig transkraniell Doppler-overvåkning for deteksjon av mikroemboliske signaler, evaluering av CVR og cerebral autoregulering ved bruk av pustestopp- og hyperventilasjonsmanøvrer med overføringsfunksjonsanalyse, og kontrastforsterket høyre-til-venstre shuntdeteksjon ved bruk av agitert saltvann. Perifere blodprøver samles inn for genetisk analyse og plateletfunksjonstesting. Heleksomsekvensering utføres, med påfølgende analyse fokusert på en forhåndsdefinert panel av gener, inkludert men ikke begrenset til NOTCH3, NOTCH1, JAG1 og HTRA1. Plateletaggregasjonsstudier gjennomføres ved bruk av standardiserte laboratoriemetoder.

Den planlagte utvalgsstørrelsen er 240 deltakere, likt fordelt mellom PFO+ og PFO-gruppene. Denne utvalgsstørrelsen er basert på den forventede forekomsten av NOTCH3-SNPer og antatte forskjeller mellom gruppene. Statistiske analyser inkluderer sammenligning av allel- og genotypfrekvenser, vurdering av Hardy-Weinberg-likevekt, koblingsulikevektanalyser og multivariable sammenligninger av nevrosonologiske og plateletfunksjonsparametere.

Ved å integrere genetiske, nevrosonologiske og hematologiske data, har PFOCUS-studien som mål å karakterisere potensielle biologiske forskjeller mellom MA-pasienter med og uten PFO og bidra til en bedre forståelse av migrenerelatert vaskulær sårbarhet.