NEUROGENETISKA OCH HEMODYNAMISKA ASPEKTER AV MIGRÄNA AURA OCH PFO (PFOCUS)

PFOCUS-studien är en prospektiv, fall-kontroll observationell undersökning som är utformad för att utforska de biologiska, vaskulära och genetiska faktorerna som är förknippade med samförekomst av migrän med aura (MA) och öppet foramen ovale (PFO). Epidemiologiska bevis indikerar att individer med MA har en ökad risk för ischemisk stroke även i frånvaro av traditionella vaskulära riskfaktorer. Parallellt har en högre förekomst av PFO konsekvent rapporterats hos patienter med MA, vilket tyder på en potentiell roll för PFO som en modifierare av cerebrovaskulär risk. Mekanismerna som ligger till grund för denna association är inte fullt ut förstådda och kan involvera faktorer bortom paradox emboli, inklusive vaskulär dysfunktion, förändrad cerebral hemodynamik, aktivering av trombocyter och genetisk mottaglighet.

Studiens primära syfte är att jämföra fördelningen av NOTCH3-genvarianter och enkla nukleotidpolymorfismer (SNPs) mellan MA-patienter med PFO (PFO+) och MA-patienter utan PFO (PFO-). NOTCH3 kodar för en receptor som är involverad i vaskulär glatt muskelcellsdifferentiering och småkärlsintegritet, och patogena varianter är kända för att orsaka cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati (CADASIL). Varianter i denna gen har också associerats med migränfenotyper och förändringar i cerebral småkärlsfunktion. Med tanke på rollen av Notch-signalering i hjärtseptation och stängning av det fetala foramen ovale, kan genetisk variation i denna signalväg bidra till både MA-mottaglighet och bestående PFO.

Sekundära syften inkluderar: (1) bedömning av varianter och SNPs i ytterligare gener involverade i Notch-signalering, hjärtutveckling, vaskulär reglering och PFO-ärftlighet; (2) utvärdering av förhållandet mellan genetiska varianter och graden av höger-till-vänster shunt; (3) jämförelse av cerebrala mikroemboliska signaler mellan PFO+ och PFO- deltagare med automatisk transkraniell Doppler-detektion; (4) bedömning av cerebrovaskulär reaktivitet (CVR) och dynamisk cerebral autoregulering (dCA) med standardiserade neurosonologiska protokoll; och (5) jämförelse av trombocytfunktionsprofiler mellan grupperna.

Varje deltagare genomgår ett enda studiebesök. Datainsamling inkluderar en strukturerad klinisk och demografisk bedömning, detaljerad karakterisering av migränfenotyp (inklusive aurakarakteristika, attackfrekvens och samförekomst av migrän utan aura), och granskning av tillgängliga hjärnmagnetkameraundersökningar (MRI) när de finns tillgängliga. Den neurosonologiska bedömningen inkluderar kontinuerlig transkraniell Doppler-övervakning för detektion av mikroemboliska signaler, utvärdering av CVR och cerebral autoregulering med andningsuppehåll och hyperventilationsmanövrar med transferfunktionsanalys, och kontrastförstärkt höger-till-vänster shunt-detektion med agiterat saltlösning. Perifera blodprover samlas in för genetisk analys och trombocytfunktionstestning. Hel-exomsekvensering utförs, med efterföljande analys fokuserad på en fördefinierad panel av gener, inklusive men inte begränsat till NOTCH3, NOTCH1, JAG1 och HTRA1. Trombocytaggregationsstudier genomförs med standardiserade laboratoriemetoder.

Den planerade urvalsstorleken är 240 deltagare, jämnt fördelade mellan PFO+- och PFO--grupperna. Denna urvalsstorlek baseras på den förväntade förekomsten av NOTCH3-SNPs och förväntade skillnader mellan grupperna. Statistiska analyser inkluderar jämförelse av allel- och genotypfrekvenser, bedömning av Hardy-Weinberg-jämvikt, linkage disequilibrium-analyser och multivariabla jämförelser av neurosonologiska och trombocytfunktionsparametrar.

Genom att integrera genetiska, neurosonologiska och hematologiska data syftar PFOCUS-studien till att karakterisera potentiella biologiska skillnader mellan MA-patienter med och utan PFO och att bidra till en bättre förståelse av migränrelaterad vaskulär sårbarhet.