NEUROGENETIK UND HÄMODYNAMIK DER MIGRÄNEAURA UND DES PFO (PFOCUS)

Die PFOCUS-Studie ist eine prospektive, fallkontrollierte Beobachtungsuntersuchung, die darauf abzielt, die biologischen, vaskulären und genetischen Faktoren zu erforschen, die mit dem gleichzeitigen Auftreten von Migräne mit Aura (MA) und offenem Foramen ovale (PFO) assoziiert sind. Epidemiologische Hinweise deuten darauf hin, dass Personen mit MA ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall haben, selbst in Abwesenheit traditioneller vaskulärer Risikofaktoren. Parallel dazu wurde bei Patienten mit MA durchgehend eine höhere Prävalenz von PFO berichtet, was auf eine mögliche Rolle von PFO als Modifikator des zerebrovaskulären Risikos hindeutet. Die Mechanismen, die dieser Assoziation zugrunde liegen, sind nicht vollständig verstanden und können Faktoren jenseits des paradoxen Embolismus umfassen, einschließlich vaskulärer Dysfunktion, veränderter zerebraler Hämodynamik, Thrombozytenaktivierung und genetischer Anfälligkeit.

Das primäre Ziel der Studie ist der Vergleich der Verteilung von NOTCH3-Genvarianten und Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) zwischen MA-Patienten mit PFO (PFO+) und MA-Patienten ohne PFO (PFO-). NOTCH3 kodiert einen Rezeptor, der an der Differenzierung vaskulärer glatter Muskelzellen und der Integrität kleiner Gefäße beteiligt ist, und es ist bekannt, dass pathogene Varianten die zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) verursachen. Varianten in diesem Gen wurden auch mit Migränephänotypen und Veränderungen der zerebralen Kleingefäßfunktion in Verbindung gebracht. Angesichts der Rolle der Notch-Signalwege bei der Herzseptierung und dem Verschluss des fetalen Foramen ovale könnte die genetische Variation in diesem Signalweg sowohl zur MA-Anfälligkeit als auch zur Persistenz von PFO beitragen.

Sekundäre Ziele umfassen: (1) die Bewertung von Varianten und SNPs in zusätzlichen Genen, die am Notch-Signalweg, der Herzentwicklung, der vaskulären Regulation und der PFO-Vererbbarkeit beteiligt sind; (2) die Bewertung der Beziehung zwischen genetischen Varianten und dem Ausmaß des Rechts-Links-Shunts; (3) den Vergleich zerebraler Mikroemboliesignale zwischen PFO+- und PFO--Teilnehmern mittels automatischer transkranieller Doppler-Detektion; (4) die Bewertung der zerebrovaskulären Reaktivität (CVR) und der dynamischen zerebralen Autoregulation (dCA) unter Verwendung standardisierter neurosonologischer Protokolle; und (5) den Vergleich der Thrombozytenfunktionsprofile zwischen den Gruppen.

Jeder Teilnehmer durchläuft einen einzigen Studienbesuch. Die Datenerfassung umfasst eine strukturierte klinische und demografische Bewertung, eine detaillierte Charakterisierung des Migränephänotyps (einschließlich Aura-Merkmalen, Anfallshäufigkeit und gleichzeitigem Auftreten von Migräne ohne Aura) und die Überprüfung verfügbarer Befunde der Hirnmagnetresonanztomographie (MRT), falls vorhanden. Die neurosonologische Untersuchung umfasst kontinuierliches transkranielles Doppler-Monitoring zur Erkennung von Mikroemboliesignalen, die Bewertung von CVR und zerebraler Autoregulation mittels Atemanhalte- und Hyperventilationsmanövern mit Transferfunktionsanalyse sowie die kontrastmittelverstärkte Rechts-Links-Shunt-Erkennung unter Verwendung von aufgeschüttelter Kochsalzlösung. Periphere Blutproben werden für die genetische Analyse und Thrombozytenfunktionstests entnommen. Es wird eine Ganz-Exom-Sequenzierung durchgeführt, mit anschließender Analyse, die auf eine vordefinierte Panel von Genen fokussiert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf NOTCH3, NOTCH1, JAG1 und HTRA1. Thrombozytenaggregationsstudien werden unter Verwendung standardisierter Labormethoden durchgeführt.

Die geplante Stichprobengröße beträgt 240 Teilnehmer, gleichmäßig verteilt auf die PFO+- und PFO--Gruppen. Diese Stichprobengröße basiert auf der erwarteten Prävalenz von NOTCH3-SNPs und den erwarteten Unterschieden zwischen den Gruppen. Die statistischen Analysen umfassen den Vergleich von Allel- und Genotypfrequenzen, die Bewertung des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts, Kopplungsungleichgewichtsanalysen und multivariable Vergleiche neurosonologischer und thrombozytenfunktioneller Parameter.

Durch die Integration genetischer, neurosonologischer und hämatologischer Daten zielt die PFOCUS-Studie darauf ab, potenzielle biologische Unterschiede zwischen MA-Patienten mit und ohne PFO zu charakterisieren und zu einem besseren Verständnis der migräneassoziierten vaskulären Vulnerabilität beizutragen.