NEUROGENETICKÉ A HEMODYNAMICKÉ ASPEKTY MIGRÉNOVÉ AURY A PFO (PFOCUS)

Studie PFOCUS je prospektivní, observační vyšetření typu případ–kontrola navržené ke zkoumání biologických, vaskulárních a genetických faktorů spojených s koexistencí migrény s aurou (MA) a otevřeného foramen ovale (PFO). Epidemiologické důkazy naznačují, že jedinci s MA mají zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody i v nepřítomnosti tradičních vaskulárních rizikových faktorů. Souběžně byla u pacientů s MA opakovaně hlášena vyšší prevalence PFO, což naznačuje potenciální úlohu PFO jako modifikátoru cerebrovaskulárního rizika. Mechanismy stojící za touto asociací nejsou plně objasněny a mohou zahrnovat faktory přesahující paradoxní embolii, včetně vaskulární dysfunkce, změněné cerebrální hemodynamiky, aktivace krevních destiček a genetické susceptibility.

Primárním cílem studie je porovnat distribuci variant genu NOTCH3 a jednonukleotidových polymorfismů (SNP) mezi pacienty s MA s PFO (PFO+) a pacienty s MA bez PFO (PFO-). NOTCH3 kóduje receptor zapojený do diferenciace buněk vaskulární hladké svaloviny a integrity malých cév a je známo, že patogenní varianty způsobují cerebrální autozomálně dominantní arteriopatii s subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií (CADASIL). Varianty tohoto genu byly také spojovány s fenotypy migrény a alteracemi funkce mozkových malých cév. Vzhledem k úloze Notch signalizačních drah v srdeční septaci a uzavření fetálního foramen ovale může genetická variabilita v této dráze přispívat jak k susceptibilitě k MA, tak k perzistenci PFO.

Sekundární cíle zahrnují: (1) hodnocení variant a SNP v dalších genech zapojených do Notch signalizace, srdečního vývoje, vaskulární regulace a dědičnosti PFO; (2) vyhodnocení vztahu mezi genetickými variantami a stupněm pravolevého zkratu; (3) srovnání mozkových mikroembolických signálů mezi účastníky PFO+ a PFO- s využitím automatické transkraniální Dopplerovské detekce; (4) hodnocení cerebrovaskulární reaktivity (CVR) a dynamické cerebrální autoregulace (dCA) s využitím standardizovaných neurosonologických protokolů; a (5) srovnání profilů funkce krevních destiček mezi skupinami.

Každý účastník absolvuje jednu návštěvu v rámci studie. Sběr dat zahrnuje strukturované klinické a demografické vyšetření, detailní charakterizaci fenotypu migrény (včetně charakteristik aury, frekvence záchvatů a koexistence migrény bez aury) a revizi dostupných nálezů magnetické rezonance mozku (MRI), jsou-li přítomny. Neurosonologické vyšetření zahrnuje kontinuální transkraniální Dopplerovské monitorování pro detekci mikroembolických signálů, vyhodnocení CVR a cerebrální autoregulace s využitím manévrů zadržení dechu a hyperventilace s analýzou přenosové funkce a detekci pravolevého zkratu s kontrastem pomocí protřepaného fyziologického roztoku. Periferní vzorky krve jsou odebrány pro genetickou analýzu a testování funkce krevních destiček. Je provedeno sekvenování celého exomu s následnou analýzou zaměřenou na předdefinovaný panel genů, včetně, ale ne pouze, NOTCH3, NOTCH1, JAG1 a HTRA1. Studie agregace krevních destiček jsou prováděny s využitím standardizovaných laboratorních metod.

Plánovaný velikost vzorku je 240 účastníků, rovnoměrně rozdělených mezi skupiny PFO+ a PFO-. Tato velikost vzorku je založena na očekávané prevalenci SNP v genu NOTCH3 a předpokládaných rozdílech mezi skupinami. Statistické analýzy zahrnují porovnání frekvencí alel a genotypů, hodnocení Hardyho–Weinbergovy rovnováhy, analýzy vazebné nerovnováhy a multivariabilní porovnání neurosonologických parametrů a parametrů funkce krevních destiček.

Integrací genetických, neurosonologických a hematologických dat si studie PFOCUS klade za cíl charakterizovat potenciální biologické rozdíly mezi pacienty s MA s PFO a bez PFO a přispět k lepšímu porozumění vaskulární vulnerabilitě spojené s migrénou.