NEUROGENETISKE OG HÆMODYNAMISKE ASPEKTER AF MIGRÆNEAURA OG PFO (PFOCUS)

PFOCUS-studiet er en prospektiv, case-control observationsundersøgelse designet til at udforske de biologiske, vaskulære og genetiske faktorer forbundet med sameksistensen af migræne med aura (MA) og åbent foramen ovale (PFO). Epidemiologisk evidens indikerer, at personer med MA har en øget risiko for iskæmisk slagtilfælde, selv i fravær af traditionelle vaskulære risikofaktorer. Parallelt med dette er der konsekvent rapporteret en højere forekomst af PFO hos patienter med MA, hvilket tyder på en potentiel rolle af PFO som en modificator af den cerebrovaskulære risiko. Mekanismerne bag denne association er ikke fuldt ud forstået og kan involvere faktorer ud over paradoks emboli, herunder vaskulær dysfunktion, ændret cerebral hemodynamik, blodpladeaktivering og genetisk modtagelighed.

Studiets primære formål er at sammenligne fordelingen af NOTCH3-genvarianter og enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) mellem MA-patienter med PFO (PFO+) og MA-patienter uden PFO (PFO-). NOTCH3 koder for en receptor involveret i vaskulær glat muskelcelledifferentiering og integritet af små blodkar, og patogene varianter er kendt for at forårsage cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL). Varianter i dette gen er også blevet associeret med migrænefenotyper og ændringer i den cerebrale småvaskulære funktion. Givet rollen af Notch-signalveje i kardial septation og lukning af det fetale foramen ovale, kan genetisk variation i denne vej bidrage til både MA-modtagelighed og persistens af PFO.

Sekundære formål inkluderer: (1) vurdering af varianter og SNP'er i yderligere gener involveret i Notch-signalering, hjerteudvikling, vaskulær regulering og PFO-arvelighed; (2) evaluering af forholdet mellem genetiske varianter og graden af højre-til-venstre shunt; (3) sammenligning af cerebrale mikroemboliske signaler mellem PFO+ og PFO- deltagere ved hjælp af automatiseret transkraniel Doppler-detektion; (4) vurdering af cerebrovaskulær reaktivitet (CVR) og dynamisk cerebral autoregulering (dCA) ved hjælp af standardiserede neurosonologiske protokoller; og (5) sammenligning af blodpladefunktionsprofiler mellem grupperne.

Hver deltager gennemgår et enkelt studiebesøg. Dataindsamling inkluderer en struktureret klinisk og demografisk vurdering, detaljeret karakterisering af migrænefenotype (herunder aurakarakteristika, anfaldsfrekvens og sameksistens af migræne uden aura), og gennemgang af tilgængelige hjernemagnetisk resonansbilleder (MRI), når disse forefindes. Den neurosonologiske vurdering inkluderer kontinuerlig transkraniel Doppler-overvågning til detektion af mikroemboliske signaler, evaluering af CVR og cerebral autoregulering ved hjælp af vejrtrækningsmanøvrer og hyperventilationsmanøvrer med transferfunktionsanalyse, og kontrastforstærket højre-til-venstre shuntdetektion ved hjælp af agiteret saltvand. Perifere blodprøver indsamles til genetisk analyse og blodpladefunktionstestning. Højtydende sekventering af hele eksomet udføres, med efterfølgende analyse fokuseret på en foruddefineret panel af gener, herunder men ikke begrænset til NOTCH3, NOTCH1, JAG1 og HTRA1. Blodpladeaggregationsstudier udføres ved hjælp af standardiserede laboratoriemetoder.

Den planlagte stikprøvestørrelse er 240 deltagere, ligeligt fordelt mellem PFO+ og PFO- grupperne. Denne stikprøvestørrelse er baseret på den forventede prævalens af NOTCH3 SNP'er og forventede forskelle mellem grupperne. Statistiske analyser inkluderer sammenligning af allel- og genotypefrekvenser, vurdering af Hardy-Weinberg-ligevægt, linkage-disequilibrium-analyser og multivariable sammenligninger af neurosonologiske og blodpladefunktionsparametre.

Ved at integrere genetiske, neurosonologiske og hematologiske data sigter PFOCUS-studiet mod at karakterisere potentielle biologiske forskelle mellem MA-patienter med og uden PFO og at bidrage til en bedre forståelse af migrænerelateret vaskulær sårbarhed.