NEUROGENETYCZNE I HEMODYNAMICZNE ASPEKTY AURY MIGRENOWEJ I PFO (PFOCUS)

Badanie PFOCUS jest prospektywnym, obserwacyjnym badaniem kliniczno-kontrolnym zaprojektowanym w celu zbadania biologicznych, naczyniowych i genetycznych czynników związanych ze współwystępowaniem migreny z aurą (MA) i przetrwałego otworu owalnego (PFO). Dowody epidemiologiczne wskazują, że osoby z MA mają zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego, nawet przy braku tradycyjnych czynników ryzyka naczyniowego. Równolegle, w populacji pacjentów z MA konsekwentnie obserwuje się wyższą częstość występowania PFO, co sugeruje potencjalną rolę PFO jako modyfikatora ryzyka naczyniowo-mózgowego. Mechanizmy leżące u podstaw tego związku nie są w pełni poznane i mogą obejmować czynniki wykraczające poza zator paradoksalny, w tym dysfunkcję naczyniową, zmienioną hemodynamikę mózgową, aktywację płytek krwi i podatność genetyczną.

Podstawowym celem badania jest porównanie rozkładu wariantów genu NOTCH3 oraz polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) między pacjentami z MA i PFO (PFO+) a pacjentami z MA bez PFO (PFO-). Gen NOTCH3 koduje receptor zaangażowany w różnicowanie komórek mięśni gładkich naczyń i integralność małych naczyń, a patogenne warianty tego genu są znane jako przyczyna dziedzicznej angiopatii amyloidowej mózgu z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią (CADASIL). Warianty tego genu zostały również powiązane z fenotypami migreny i zmianami w funkcji małych naczyń mózgowych. Biorąc pod uwagę rolę szlaków sygnalizacji Notch w przegrodzie serca i zamknięciu otworu owalnego u płodu, zmienność genetyczna w tym szlaku może przyczyniać się zarówno do podatności na MA, jak i do utrzymywania się PFO.

Cele drugorzędne obejmują: (1) ocenę wariantów i SNP w dodatkowych genach zaangażowanych w sygnalizację Notch, rozwój serca, regulację naczyniową i dziedziczność PFO; (2) ocenę związku między wariantami genetycznymi a stopniem przecieku prawo-lewego; (3) porównanie sygnałów mikroembolii mózgowej między uczestnikami PFO+ i PFO- przy użyciu zautomatyzowanej detekcji przezczaszkowej metodą Dopplera; (4) ocenę reaktywności naczyniowo-mózgowej (CVR) i dynamicznej autoregulacji mózgowej (dCA) przy użyciu standardowych protokołów neurosonologicznych; oraz (5) porównanie profili funkcji płytek krwi między grupami.

Każdy uczestnik przechodzi jedną wizytę badawczą. Zbiór danych obejmuje ustrukturyzowaną ocenę kliniczną i demograficzną, szczegółową charakterystykę fenotypu migreny (w tym cechy aury, częstotliwość ataków i współwystępowanie migreny bez aury) oraz przegląd dostępnych wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu, jeśli są dostępne. Ocena neurosonologiczna obejmuje ciągły monitoring przezczaszkowy metodą Dopplera w celu wykrycia sygnałów mikroembolii, ocenę CVR i autoregulacji mózgowej przy użyciu manewrów wstrzymania oddechu i hiperwentylacji z analizą funkcji przenoszenia, oraz wykrywanie przecieku prawo-lewego z użyciem kontrastu z mieszaniny soli fizjologicznej. Pobiera się próbki krwi obwodowej do analizy genetycznej i badań funkcji płytek krwi. Przeprowadza się sekwencjonowanie całego eksomu, z późniejszą analizą skupioną na wstępnie zdefiniowanym panelu genów, w tym, ale nie tylko, NOTCH3, NOTCH1, JAG1 i HTRA1. Badania agregacji płytek krwi przeprowadza się przy użyciu standardowych metod laboratoryjnych.

Planowana wielkość próby to 240 uczestników, równomiernie rozdzielonych między grupy PFO+ i PFO-. Ta wielkość próby opiera się na oczekiwanej częstości występowania SNP w genie NOTCH3 i przewidywanych różnicach między grupami. Analizy statystyczne obejmują porównanie częstości alleli i genotypów, ocenę równowagi Hardy’ego-Weinberga, analizy nierównowagi sprzężeń oraz wielozmienne porównania parametrów neurosonologicznych i funkcji płytek krwi.

Integrując dane genetyczne, neurosonologiczne i hematologiczne, badanie PFOCUS ma na celu scharakteryzowanie potencjalnych różnic biologicznych między pacjentami z MA z PFO i bez PFO oraz przyczynienie się do lepszego zrozumienia naczyniowej podatności związanej z migreną.