NEUROGENÉTICA E HEMODINÂMICA DA AURA DA ENXAQUECA E DO FOP (PFOCUS)

O estudo PFOCUS é uma investigação observacional prospetiva de caso-controlo concebida para explorar os fatores biológicos, vasculares e genéticos associados à coexistência de enxaqueca com aura (MA) e foramen ovale patente (FOP). Evidências epidemiológicas indicam que indivíduos com MA apresentam um risco aumentado de acidente vascular cerebral isquémico, mesmo na ausência de fatores de risco vasculares tradicionais. Paralelamente, uma maior prevalência de FOP tem sido consistentemente reportada em doentes com MA, sugerindo um potencial papel do FOP como modificador do risco cerebrovascular. Os mecanismos subjacentes a esta associação não são totalmente compreendidos e podem envolver fatores para além do êmbolo paradoxal, incluindo disfunção vascular, hemodinâmica cerebral alterada, ativação plaquetária e suscetibilidade genética.

O objetivo primário do estudo é comparar a distribuição de variantes do gene NOTCH3 e polimorfismos de nucleótido único (SNPs) entre doentes com MA com FOP (FOP+) e doentes com MA sem FOP (FOP-). NOTCH3 codifica um recetor envolvido na diferenciação de células do músculo liso vascular e na integridade dos pequenos vasos, sendo conhecido que variantes patogénicas causam arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL). Variantes neste gene também têm sido associadas a fenótipos de enxaqueca e alterações na função dos pequenos vasos cerebrais. Dado o papel das vias de sinalização Notch na septação cardíaca e no encerramento do foramen ovale fetal, a variação genética nesta via pode contribuir tanto para a suscetibilidade à MA como para a persistência do FOP.

Os objetivos secundários incluem: (1) a avaliação de variantes e SNPs em genes adicionais envolvidos na sinalização Notch, desenvolvimento cardíaco, regulação vascular e hereditariedade do FOP; (2) avaliação da relação entre variantes genéticas e o grau de shunt direita-esquerda; (3) comparação de sinais microembólicos cerebrais entre participantes FOP+ e FOP- utilizando deteção por Doppler transcraniano automatizado; (4) avaliação da reatividade cerebrovascular (RCV) e autorregulação cerebral dinâmica (ACD) utilizando protocolos neurosonológicos padronizados; e (5) comparação dos perfis de função plaquetária entre grupos.

Cada participante realiza uma única visita de estudo. A recolha de dados inclui uma avaliação clínica e demográfica estruturada, caracterização detalhada do fenótipo de enxaqueca (incluindo características da aura, frequência dos ataques e coexistência de enxaqueca sem aura) e revisão dos achados disponíveis de ressonância magnética cerebral (RM) quando presentes. A avaliação neurosonológica inclui monitorização contínua por Doppler transcraniano para deteção de sinais microembólicos, avaliação da RCV e autorregulação cerebral utilizando manobras de apneia e hiperventilação com análise da função de transferência, e deteção de shunt direita-esquerda com contraste utilizando soro agitado. Amostras de sangue periférico são recolhidas para análise genética e testes de função plaquetária. É realizado sequenciação do exoma completo, com análise subsequente focada num painel predefinido de genes, incluindo, mas não limitado a, NOTCH3, NOTCH1, JAG1 e HTRA1. Estudos de agregação plaquetária são conduzidos utilizando métodos laboratoriais padronizados.

O tamanho amostral planeado é de 240 participantes, distribuídos igualmente entre os grupos FOP+ e FOP-. Este tamanho amostral baseia-se na prevalência esperada de SNPs do NOTCH3 e nas diferenças antecipadas entre grupos. As análises estatísticas incluem comparação de frequências alélicas e genotípicas, avaliação do equilíbrio de Hardy-Weinberg, análises de desequilíbrio de ligação e comparações multivariáveis de parâmetros neurosonológicos e de função plaquetária.

Ao integrar dados genéticos, neurosonológicos e hematológicos, o estudo PFOCUS visa caracterizar potenciais diferenças biológicas entre doentes com MA com e sem FOP e contribuir para uma melhor compreensão da vulnerabilidade vascular relacionada com a enxaqueca.