NEUROGENÉTICA Y HEMODINÁMICA DEL AURA MIGRAÑOSA Y EL FOP (PFOCUS)

El estudio PFOCUS es una investigación observacional prospectiva de casos y controles diseñada para explorar los factores biológicos, vasculares y genéticos asociados con la coexistencia de migraña con aura (MA) y foramen oval permeable (FOP). La evidencia epidemiológica indica que las personas con MA tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico incluso en ausencia de factores de riesgo vascular tradicionales. En paralelo, se ha reportado consistentemente una mayor prevalencia de FOP en pacientes con MA, lo que sugiere un papel potencial del FOP como modificador del riesgo cerebrovascular. Los mecanismos subyacentes a esta asociación no se comprenden completamente y pueden involucrar factores más allá del embolismo paradójico, incluyendo disfunción vascular, hemodinámica cerebral alterada, activación plaquetaria y susceptibilidad genética.

El objetivo principal del estudio es comparar la distribución de variantes del gen NOTCH3 y polimorfismos de nucleótido único (SNPs) entre pacientes con MA y FOP (FOP+) y pacientes con MA sin FOP (FOP-). NOTCH3 codifica un receptor involucrado en la diferenciación de las células del músculo liso vascular y la integridad de los vasos pequeños, y se sabe que las variantes patogénicas causan arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL). Las variantes en este gen también se han asociado con fenotipos de migraña y alteraciones en la función de los vasos pequeños cerebrales. Dado el papel de las vías de señalización Notch en la septación cardíaca y el cierre del foramen oval fetal, la variación genética en esta vía puede contribuir tanto a la susceptibilidad a la MA como a la persistencia del FOP.

Los objetivos secundarios incluyen: (1) la evaluación de variantes y SNPs en genes adicionales involucrados en la señalización Notch, el desarrollo cardíaco, la regulación vascular y la heredabilidad del FOP; (2) evaluación de la relación entre las variantes genéticas y el grado de cortocircuito de derecha a izquierda; (3) comparación de las señales microembólicas cerebrales entre participantes FOP+ y FOP- utilizando detección automatizada por Doppler transcraneal; (4) evaluación de la reactividad cerebrovascular (RCV) y la autorregulación cerebral dinámica (ACd) utilizando protocolos neurosonológicos estandarizados; y (5) comparación de los perfiles de función plaquetaria entre los grupos.

Cada participante se somete a una única visita de estudio. La recolección de datos incluye una evaluación clínica y demográfica estructurada, caracterización detallada del fenotipo de migraña (incluyendo características del aura, frecuencia de los ataques y coexistencia de migraña sin aura), y revisión de los hallazgos disponibles de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral cuando estén presentes. La evaluación neurosonológica incluye monitoreo continuo por Doppler transcraneal para la detección de señales microembólicas, evaluación de la RCV y la autorregulación cerebral utilizando maniobras de apnea e hiperventilación con análisis de función de transferencia, y detección de cortocircuito de derecha a izquierda con contraste usando solución salina agitada. Se recolectan muestras de sangre periférica para análisis genético y pruebas de función plaquetaria. Se realiza secuenciación de exoma completo, con análisis posterior centrado en un panel predefinido de genes, incluyendo pero no limitado a NOTCH3, NOTCH1, JAG1 y HTRA1. Los estudios de agregación plaquetaria se realizan utilizando métodos de laboratorio estandarizados.

El tamaño de muestra planificado es de 240 participantes, distribuidos equitativamente entre los grupos FOP+ y FOP-. Este tamaño de muestra se basa en la prevalencia esperada de SNPs de NOTCH3 y las diferencias anticipadas entre los grupos. Los análisis estadísticos incluyen comparación de frecuencias alélicas y genotípicas, evaluación del equilibrio de Hardy-Weinberg, análisis de desequilibrio de ligamiento y comparaciones multivariables de parámetros neurosonológicos y de función plaquetaria.

Al integrar datos genéticos, neurosonológicos y hematológicos, el estudio PFOCUS tiene como objetivo caracterizar las posibles diferencias biológicas entre pacientes con MA con y sin FOP y contribuir a una mejor comprensión de la vulnerabilidad vascular relacionada con la migraña.